«Индивидуальный подход
в решении онкологических проблем»

  • онкология
  • лапароскопическая хирургия
  • реконструктивно-пластическая урология
  • оперативная гинекология

 

ЗАПИСЬ  НА  КОНСУЛЬТАЦИЮ  +7 (812) 951 - 7 - 951

 

При раке мочевого пузыря тактику и метод лечения определяют только после завершения диагностики. Они зависят от стадии заболевания по системе TNM, степени дифференцировки опухоли, размеров и количества новообразований, степени опасности рецидивирования и прогрессирования опухоли.

          Алгоритм лечебных мероприятий радикально отличается для поверхностных (Ta, CIS, T1) и инвазивных (T2–T4) опухолей мочевого пузыря (табл. 34-5).
          Это разделение основано, с одной стороны, на возможности полного удаления поверхностных опухолей путём малоинвазивного вмешательства (ТУР мочевого пузыря) и, с другой, на необходимости применения значительно более агрессивных оперативных (радикальная цистэктомия, резекция стенки мочевого пузыря), лучевых и химиотерапевтических методов лечения при инфильтрирующих опухолях мочевого пузыря. В биологическом отношении это разделение условно, так как опухоли в стадии Т1 также можно рассматривать инвазивными (инвазия в базальную мембрану), они очень часто высоко агрессивны из-за низкодифферецированного строения; поверхностная CIS всегда имеет низкодифференцированное строение, может встречаться как самостоятельно, так и в сочетании с основной опухолью и часто требует осуществления радикальной цистэктомии.
          Арсенал лечебных мероприятий в лечении инвазивных опухолей мочевого пузыря включает в себя оперативные методы (радикальная цистэктомия, резекция стенки мочевого пузыря), лучевую терапию и химиотерпию.
          Хотя радикальная цистэктомия — общепризнанный «золотой» стандарт в лечении, из-за большого объёма её предпочтительно выполнять у относительно молодых больных без тяжёлых сопутствующих заболеваний. Более половины больных с инвазивным раком мочевого пузыря имеют противопоказания к операции, поэтому у них более предпочтительны другие методы лечения.
          Из табл. видно, что ТУР мочевого пузыря — важнейший этап диагностики рака мочевого пузыря при всех формах и стадиях заболевания и основной метод лечения его поверхностных опухолей. При инвазивном раке мочевого пузыря методом выбора в лечении — радикальная цистэктомия, но по специальным показаниям или при невозможности её осуществления выполняют резекцию стенки мочевого пузыря, осуществляют системную химиотерапию и лучевую терапию.
 
          Таблица. Тактика лечения больных в зависимости от стадии заболевания и степени дифференцировки переходноклеточного рака мочевого пузыря
Стадия заболевания 
Степень дифференциации опухоли 
Методы лечения 
Та 
Доброкачественное строение (уротелиальная папиллома) 
ТУР мочевого пузыря 
PUNLMP 
ТУР мочевого пузыря 
Высокодифференцированный рак 
ТУР мочевого пузыря и однократная внутрипузырная инстилляция химиотерапевтического препарата 
Низкодифференцированный рак 
ТУР мочевого пузыря и однократная внутрипузырная инстилляция химиотерапевтического препарата 
CIS 
Низкодифференцированная 
ТУР мочевого пузыря и внутрипузырная иммунотерапия) 
T1 
Низкодифференцированная 
ТУР мочевого пузыря и внутрипузырная химио- или иммунотерапия, цистэктомия 
T2–T4 
Низкодифференцированная 
Диагностическая ТУР мочевого пузыряРадикальная цистэктомияПо узким показаниям: резекция стенки рака мочевого пузыря, лучевая терапия, системная химиотерпия 
При N+ 
Адъювантная химиотерпия (M-VAC) 
T1–T4N+M+ 
Низкодифференцированная 
Диагностическая ТУР мочевого пузыряСистемная химиотерпия с цистэктомией или лучевой терапией 
 
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
          Лечение инвазивных новообразований мочевого пузыря (стадии Т2, Т3, Т4)
          Лучевую терапию назначают при неприемлемо высоком риске радикальной цистэктомии (возраст, сопутствующие заболевания), невозможности её выполнения (стадия Т4b) либо несогласии больного на удаление мочевого пузыря.
          Обязательное условие этого лечения — нормальная ёмкость мочевого пузыря, отсутствие инфекции мочевыводящих путей, предшествующих воспалительных процессов либо операции на органах малого таза. Лучевую терапию рака мочевого пузыря можно проводить исключительно в специализированных центрах лучевой терапии.
          Основные виды лучевой терапии:
          ∨ дистанционное облучение;
          ∨ внутритканевое облучение (брахитерапия).
          Обычная суммарная доза облучения составляет 60–66 Гр, разовая дневная доза — 1,8–2,0 Гр. Курс лечения не должен превышать 6–7 нед.
          Внутритканевую брахитерапию проводят путём имплантации источников радиоактивного излучения (цезий, ирридий, тантал) в ткань опухоли. Этот метод лечения часто сочетают с дистанционным облучением и органосохраняющим оперативным вмешательством.
          Иногда лучевую терапию сочетают с применением радиосенситайзеров либо с химиотерапией, однако отдалённые результаты такого лечения неизвестны. Лучевую терапию также можно выполнять с палиативной целью с целью устранения боли, гематурии, расстройств мочеиспускания).
          Облучение больные переносят обычно хорошо, однако у 15% больных могут развиться серьёзные осложнения: лучевые поражения мочевого пузыря (5%), прямой кишки (5%), обструкция кишечника (3%). Импотенция развивается у 2/3 мужчин.
 
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
          Лечение поверхностных новообразований мочевого пузыря (стадии Ta, T1, CIS)
          Адъювантнаяхимио- и иммунотерапия
          Несмотря на то, что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30–80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.
 
          Таблица. Частота первичной выявляемости, прогрессирования и летальность при поверхностной форме рака мочевого пузыря
Тип опухоли 
Степень дифференцировки опухоли 
Частота первичной выявляемости, % 
Частота прогрессирования, % 
Летальность,% 
Неинвазивная 
Уротелиальная папиллома (доброкачественная опухоль) 
10 
0–1 
– 
Папиллярная уротелиальная опухоль с низким потенциалом злокачественности 
20 
0–1 
Высокодифференцированный папиллярный рак (стадия Та) 
20 
5–10 
1–5 
Низкодифференцированный папиллярный рак (стадия Та) 
30 
15–40 
0–25 
Низкодифференцированная CIS 
Первичная 
10 
>50 
– 
Вторичная 
90 
– 
– 
Инвазивная 
Низкодифференцированный папиллярный рак (стадия Т1) 
20 
30–50 
33 
          
На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-бальная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли (табл. 33-7). По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.
          
Таблица. Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря
Фактор риска 
Рецидивирование 
Прогрессирование 
Количество опухолей 
Единственная 
От 2 до 7 
≥8 
Диаметр опухоли 
 
≥3 см 
Отмечаемое ранее рецидивирование 
первичный рецидив 
≤1 рецидив в год 
>1рецидива в год 
Стадия заболевания 
Та 
Т1 
CIS 
Нет 
Есть 
Степень дифференцировки* 
G1 
G2 
G3 
Всего баллов 
0–17 
0–23 
          Примечания: * — степень дифференцировки опухоли определяли по классификации ВОЗ (1973): высокодифференцированная (G1), среднедифференцированная (G2) и низкодифференцированная (G3) опухоли.
 
          Таблица. Вероятность рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря
Вероятность рецидивирования(по сумме баллов) 
Вероятность рецидивирования в течение 1 года(95% вероятность и доверительный интервал) 
Вероятность рецидивирования через 5 лет(95% вероятность и доверительный интервал) 
15% (10%,19%) 
31% (24%, 37%) 
1–4 
24% (21%, 26%) 
46% (42%, 49%) 
5–9 
38% (35%, 41%) 
62% (58%, 65%) 
10–17 
61% (55%, 67%) 
78% (73%, 84%) 
Вероятность прогрессирования(по сумме баллов) 
Вероятность прогрессирования в течение 1 года(95% вероятность) 
Вероятность прогрессированиячерез 5 лет(95% вероятность) 
0,2 (0%, 0,7%) 
0,8% (0%, 1,7%) 
2–6 
1% (0,4%, 1,6%) 
6% (5%, 8%) 
7–13 
5% (4%, 7%) 
17% (14%, 20%) 
14–23 
17% (19%, 24%) 
45% (35%, 55%) 
          Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска.
          • Опухоли малого риска:
          ∨ единственные;
          ∨ Та;
          ∨ высокодифференцированные;
          ∨ размером
          • Опухоли высокого риска:
          ∨ Т1;
          ∨ низкодифференцированные;
          ∨ множественные;
          ∨ высокорецидивные;
          ∨ CIS.
          • Опухоли промежуточного риска:
          ∨ Та–Т1;
          ∨ среднедифференцированные;
          ∨ множественные;
          ∨ размером >3 см.
          Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком.
          Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР, уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («хеморезекция»).
          Адъювантную терапию осуществляют путём местного (внутрипузырного) введения химио- или иммунных препаратов, что практически устраняет риск осложнений системного лечения.
          Внутрипузырная химиотерапия
          Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инстилляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата.
          Однократная инстилляция в ранние сроки после операции
          Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицини доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1–2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20–40 мг, для эпирубицина — 50–80 мг, для доксорубицина — 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания. При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инстилляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря. В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерпия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инстилляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40–50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в два раза. Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инстилляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инстилляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии.
          Адъювантное многократное введение химиопрепарата
          Лечение заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерпия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования, но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инстилляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инстилляцию осуществляли сразу после ТУР. Согласно другим рандомизированным исследованиям, частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инстилляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляций) приёма эпирубицина.
          Внутрипузырная иммунотерапия
          Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики — внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон γ, интерлейкин-2 и др.), стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания.
          Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерии. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ — лиофозированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий, полученную в институте Пастера во Франции.
          Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение начинают через 2–4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерии. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой.
          Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправдано.
          Основные показания к назначению вакцины БЦЖ:
          ∨ CIS;
          ∨ наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР;
          ∨ метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском.
          Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли.
          Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии:
          ∨ иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков);
          ∨ сразу после ТУР;
          ∨ макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти);
          ∨ травматичная катетеризация.
          Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии:
          ∨ инфекция мочевыводящих путей;
          ∨ заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса;
          ∨ туберкулёз в анамнезе;
          ∨ тяжёлые сопутствующие заболевания.
          Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инстилляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инстилляций в течение 18 нед до 30 инстилляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес).
          Рекомендации по внутрипузырной химио- или БЦЖ-терапии.
          • При низком или среднем риске рецидивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инстилляцию химиопрепарата.
          • При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рецидивирования, после однократного введения химиопрепарата необходима поддеживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6–12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года).
          • При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия.
          • При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения.
          Лечение инвазивных новообразований мочевого пузыря (стадии Т2, Т3, Т4)
          Лечение инвазивных новообразований мочевого пузыря (стадии Т2, Т3, Т4) — системная химиотерапия рака мочевого пузыря.
          Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии. Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная.
          Основной химиопрепарат при системной химиотерапии — цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, винбластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3–4%).
          В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабина в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности.
          Комбинированная химиотерпия у 40–70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с цистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии.
          Неоадъювантная комбинированная химиотерапия
          Показана больным со стадией Т2–Т до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение возможных микрометастазов, снижение вероятности рецидивирования, а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров, отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования.
          Адъювантная системная химиотерапия
          Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов.
          • Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь у 15–20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы.
          • При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина, гемцитабина и паклитаксела.
          В заключении следует отметить, что системная химиотерпия не показана при инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.