Согласно современным представлениям о влиянии гормонов на злокачественные опухоли, клетки опухолей, чувствительных к действию гормонов, реагируют на их воздействие так же, как и нормальные клетки той же ткани. На развитие и функцию молочных желез влияют по крайней мере 13 гормонов. Однако доминирующее значение имеет сочетанное воздействие эстрогенов и одного из гормонов гипофиза: пролактина, ФСГ и др.
Зависимость течения рака молочной железы от эндокринных влияний является основанием для гормонотерапии, которая должна быть направлена на полное удаление из организма фактора, поддерживающего рост, т.е. хотя бы одного из этих гормонов.
С этой целью применяют следующие виды лечения:
1.хирургическое удаление источника гормона (овариэктомия, адреналэктомия, гипофизэктомия);
2.введение гормонов для подавления функции эндокринной железы (эстрогенов, андрогенов, кортикостероидов, аминоглютетимида);
3.введение антагонистов гормонов, конкурирующих на клеточном уровне (антиэстрогенов и др.).
Адренал- и гипофизэктомия не имеют преимуществ перед другими методами гормонального лечения. Применение высокоэффективных препаратов, способных подавить функцию гипофиза и надпочечников, позволяет отказаться от травматичных операций, сопровождающихся высокой послеоперационной смертностью.
Овариэктомия все еще считается некоторыми онкологами эндокринной терапией выбора для пациенток в пременопаузе с эстрогенпозитивным метастатическим раком молочной железы. Она несколько менее эффективна у более молодых пациенток в пременопаузе и неэффективна у женщин в постменопаузе. Хирургическое вмешательство имеет низкую частоту осложнений. Подобные результаты могут быть получены путем облучения яичников, однако гормональный ответ в таких случаях следует не сразу и не является постоянным.
Эстрогенную функцию яичников можно выключить с помощью такого препарата, как золадекс, который вводится в дозе 3,6 мг подкожно ежемесячно, вызывает снижение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в течение месяца, что приводит к развитию кастрационного синдрома. При длительном лечении золадексом кастрационные уровни указанных гормонов могут сохраняться в течение 2,5 года.
Эффект овариэктомии оценивается на протяжении первых 8 нед после выключения функции яичников. Применение антиэстрогенов может быть начато после кастрации, что улучшает клинический результат гормонотерапии посредством «полной эстрогенной блокады».
Определение рецепторного статуса (эстрогенорецепторы, прогестеронорецепторы) опухоли позволяет предсказать ее гормоночувствительность.
Так, по данным литературы, опухоли, содержащие одновременно с рецепторами эстрогенов рецепторы прогестерона, в 80% случаев реагируют на эндокринную терапию.
Выбор начальной эндокринной терапии зависит от нескольких факторов, включая менопаузальный статус, причем этот выбор более труден у больных в пременопаузе. Независимо от менопаузального статуса или типа эндокринной терапии интервал до начала ответа может быть достаточно длительным и лечение не должно прекращаться преждевременно.
Пациентки должны наблюдаться в сроки от 6 до 12 нед при отсутствии явного прогрессирования болезни. «Вспышка опухоли», которая может проявиться усилением болей в костях, в опухоли и другими симптомами, нередко отражает гормональную чувствительность опухоли и не должна быть принята за прогрессирование болезни.
У женщин с неизвестным рецепторным статусом опухоли следует определить клинические параметры, по которым можно предположить ответную реакцию на гормональное лечение.
Существуют данные, что больные раком молочной железы с метастатическим поражением мягких тканей и костей лучше реагируют на гормонотерапию, чем больные с висцеральными поражениями. Метастатическое поражение кожи, мягких тканей лимфатических узлов, плевры и костей чаще наблюдается при эстрогенположительных опухолях молочных желез. Эстрогенотрицательные опухоли изначально чаще метастазируют в висцеральные органы: печень, яичники, головной мозг, иногда наблюдается метастатический лимфангиит в легких.
Прогрессирующий рак молочной железы с агрессивной висцеральной диссеминацией и множественными внутриорганными поражениями является противопоказанием для гормонотерапии. В такой клинической ситуации следует планировать курсы полихимиотерапии.
Антиэстрогены, такие как тамоксифен, ингибируют рост опухоли прежде всего путем связывания эстрогенорецепторов, конкурентно блокируя присоединение эстрогена.
Доза тамоксифена — 20-40 мг ежедневно. Препарат более эффективен при метастазах в мягких тканях, чем при поражении костей.
Тамоксифен — наименее токсичный препарат. Редко наблюдаются тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, депрессия. В литературе имеются сообщения о повышенном риске развития тромбоэмболии при приеме тамоксифена. Повышенный риск развития рака эндометрия при приеме тамоксифена не относится к пациенткам с метастатической формой рака молочной железы.
Стабильный терапевтический эффект, удобство применения и хорошая переносимость сделали тамоксифен препаратом выбора для лечения женщин в пери- и постменопаузе. У женщин в пременопаузе его использование целесообразно после выключения функции яичников.
Больным пожилого возраста (70 лет и старше) с метастазами в мягкие ткани и кости тамоксифен назначается независимо от уровня рецепторов стероидных гормонов.
В качестве альтернативы тамоксифену, особенно при склонности к тромбоэмболиям, может быть использован торемифен (фарестон) в дозе 60 мг в сутки. Наряду с этим применяются дагоксифен (20 мг в сутки), ралоксифен — 60 мг в сутки в течение 2 лет (особенно для предотвращения остеопороза).
Частичная ремиссия или стабилизация опухолевого процесса, констатируемая через 8 нед, является показанием к продолжению антиэстрогенной терапии. При наличии признаков активизации опухолевого процесса необходимо сменить метод гормонального воздействия.
Прогестины. Наиболее часто в клинической практике применяют два препарата — мегестрол и медроксипрогестерона ацетат.
Мегестрол является международным стандартом лечения больных раком молочной железы в постменопаузальном периоде рекомендуемая доза — 160 мг/сут (4 раза по 40 мг или за один прием).
Недавние исследования показали, что медроксипрогестерона ацетат является достаточно эффективным и менее токсичным. Оптимальная дозировка медроксипрогестерона ацетата пока не установлена. Для достижения клинического эффекта необходимо, чтобы концентрация препарата в плазме составляла 100 нг/мл. Для приема внутрь рекомендуют от 400 до 1200 мг в сутки. Препарат можно применять также путем внутримышечных инъекций, для которых разработана форма депо-провера. Начальная доза — 500-1000 мг/сут внутримышечно в течение 4 нед, после чего препарат вводят с поддерживающей целью по 500 мг внутримышечно 2 раза в неделю до прогрессирования заболевания.
На фоне применения прогестинов ремиссия возникает обычно через 6-8 нед от начала лечения, у некоторых больных — через 3-4 мес. Характерно, что возраст женщин существенно не влияет на результаты лечения, но у больных в менопаузе они лучше.
Наиболее чувствительными к прогестинотерапии считаются метастазы в костях, мягких тканях, легких. Пациентки могут ответить на прогестины цосле приема тамоксифена, и наоборот. Прогестины в высоких дозах стимулируют аппетит, что может быть использовано при раковой кахексии. Эти лекарства используются как средства первой линии при метастатическом раке молочной железы у пациенток, у которых возник рецидив при адъювантном лечении тамоксифеном.
Ингибиторы ароматазы. Ингибирование ароматазы стало важным открытием в лечении гормонозависимого рака молочной железы.
Ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов у женщин в постменопаузе, влияя тем самым на рост опухолевой ткани.
Ингибиторы ароматазы понижают уровень эстрогенов в сыворотке крови и в опухоли у пациенток в постменопаузе путем ингибирования ароматизации слабых надпочечниковых андрогенов в эстрогены. Аминоглютетимид (мамомит, ориметен) также замедляет надпочечниковый биосинтез стероидных гормонов. Для предотвращения надпочечниковой недостаточности аминоглютетимид комбинируют с физиологическими дозами гидрокортизона. Наименьшая доза препарата — 500 мг в сутки. Аминоглютетимид применяется как терапия второй линии после тамоксифена, андрогенов, овариэктомии, неэффективен у пациенток в пременопаузе с функционирующими яичниками. По неясным причинам аминоглютетимид оказывает особенно выраженное Действие у пациенток с метастазами в костях.
Побочные эффекты проявляются вялостью, кожными высыпаниями, головокружением, нистагмом, атаксией, редко — гранулоцитопенией.
В числе новых ингибиторов ароматазы можно назвать анастрозол (аримидекс), летрозол (фемара), форместан (лентарон), фадразол (афема), аромазин.
Установлено, что анастрозол и летрозол связываются с ароматазой, временно блокируя активный центр фермента. Однако эта связь обратима, и возможно восстановление ферментативной активности ароматазы.
Наибольшей избирательностью обладает анастрозол, который максимально снижает уровень эстрадиола, не оказывая ингибирующего влияния на синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Назначают в дозе 1 мг в сутки. При лечении не требуется заместительная терапия кортикостероидами. Не противопоказан больным с тромбоэмболической болезнью, не приводит к повышению артериального давления.
Фадразол и форместан преимущественно ингибируют синтез эстрогенов без перекрестного ингибирования синтеза альдостерона или кортизола. Форместан применяют парентерально. Фадразол и летрозол активны при приеме внутрь: фадразол — 1 мг 2 раза в сутки, летрозол — 2,5 мг в сутки.
Аромазин (экземестан) является необратимым инактиватором ароматазы и не может быть вытеснен андрогенами. Аромазин обеспечивает угнетение ароматазы на 98% и снижает уровень эстрогенов более чем на 90% уже через 7 дней лечения.
Аромазин показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или искусственной менопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии или терапии нестероидными ингибиторами ароматазы (летрозол, верозол или анастрозол) либо прогестинами.
Применение аромазина сопровождается меньшими количеством и степенью выраженности побочных эффектов.
Показано, что аромазин является эффективным препаратом в лечении распространенного рака молочной железы у больных в менопаузе, нечувствительных к предшествующей гормональной терапии. Принимают по 25 мг 1 раз в сутки.
Эстрогены, андрогены и глюкокортикоиды. Высокие дозы эстрогенов индуцируют регрессию опухоли. Наиболее часто используют диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг в сутки внутримышечно.
Главным недостатком эстрогенотерапии является токсичность. Высокие дозы эстрогенов с успехом применяются в качестве третьей линии эндокринной терапии у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы.
Андрогены используются как средства третьей-четвертой линии эндокринной терапии. Наиболее часто применяется тестостерона пропионат по 100 мг внутримышечно три раза в неделю. При длительной терапии наблюдается вирилизация.
Кортикостероиды сами по себе ограничивают опухолевую активность. Они эффективны в лечении отека мозга, вызванного метастатическим поражением.
Ранее в клинической практике существовало мнение, что в случае неэффективности первой линии гормонотерапии дальнейшее гормональное лечение проводить не следует. В последние годы это положение претерпело значительные изменения. Возможны два варианта последовательной гормонотерапии:
I вариант: тамоксифен прогестины -> ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид);
II вариант: тамоксифен новые ингибиторы ароматазы -> прогестины. II вариант современнее и включает второе и третье поколения ингибиторов ароматазы (форместан, фадразол, фемара, аримидекс и др.). В литературе имеются сообщения о лучших результатах этого варианта последовательности эндокринного лечения.
При полном использовании всех резервов гормонального лечения неизбежен переход к химиотерапии.
ЗАПИСЬ НА КОНСУЛЬТАЦИЮ по телефону +7 (812) 951 - 7 - 951