Первый биомаркер рака предстательной железы был идентифицирован более 50 лет назад – кислая фосфатаза РАР, в настоящее время не используется из-за большого числа ложнонегативных результатов. 15 лет назад при гиперплазии и раке в эпителии простаты и периуретральных железах был обнаружен простат-специфический антиген (ПСА), который в настоящее время является наиболее важным маркером в диагностике и ведении РПЖ.
Скрининг. В соответствии с рекомендациями American Cancer Society (2002 г.) всем мужчинам, начиная с 50 лет, показан ежегодный скрининг с определением уровня ПСА и использованием пальцевого ректального исследования (ПРИ). Для лиц с повышенным риском – афро-американцев и мужчин с семейным анамнезом РПЖ – скрининг показан в молодом возрасте (45 лет). В этих группах РПЖ может развиваться значительно раньше, чем в общей популяции, и протекать более агрессивно. У мужчин с семейным анамнезом РПЖ 1-й степени родства заболевание диагностируется в ещё более раннем возрасте, и скрининг можно начинать с 40 лет. Рекомендации по частоте тестирования этих лиц при скрининговом наблюдении зависят от исходного уровня ПСА.
Если исходный уровень ниже 1 нг/мл, тестирование можно начинать в 45 лет; при значениях в диапазоне 1-2,5 нг/мл – ежегодно; при ПСА 2,5 нг/мл и выше необходимо дополнительное обследование, и, возможно, проведение биопсии.
К настоящему времени появились первые результаты рандомизированных исследований, свидетельствующие о том, что использование ПСА-скрининга сопровождается повышением:
- выявляемости РПЖ;
- доли ранних стадий РПЖ;
- выживаемости, связанной с лечением ранних стадий, курабельных опухолей предстательной железы.
Однако не все онкологи безоговорочно принимают сторону рутинного ПСА-скрининга. Имеются опасения, что использование ПСА приведёт к гипердиагностике и лечению клинически незначимых раков. Целесообразность ПСА-скрининга будет доказана, если в результате рандомизированных исследований появятся обоснованные доказательства того, что раннее выявление и лечение РПЖ снижает смертность, обусловленную этим заболеванием.
Дифференциальная диагностика РПЖ и аденомы
(АПЖ – аденома предстательной железы,
ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы).
Общепринятый дискриминационный уровень для ПСА – 4 нг/мл. ПСА коррелирует с частотой заболеваемости: так, у мужчин с концентрацией ПСА ниже 4 нг/мл РПЖ обнаруживается лишь в 0,5% случаев; при концентрации ПСА 20-30 нг/мл вероятность РПЖ повышается до 74%, поэтому мужчинам с сывороточным уровнем ПСА выше 20 нг/мл показано проведение биопсии.
Наибольшие трудности по интерпретации результатов тестирования ПСА возникают в отношении пациентов со значениями ПСА в пределах от 4,0 до 20 нг/мл, т.к. в эту группу наряду с больными РПЖ попадает наибольшее число пациентов, страдающих простатитом, ДГПЖ, и т.п. Чтобы снизить частоту ложноположительных значений ПСА у пациентов без онкопатологии, в этой группе используются следующие критерии:
Индекс плотности ПСА (ПСА-D). ПСА-D = ПСА/V, нг/мл на смз (V — объём предстательной железы в смз, измеренный с помощью УЗИ). ДУ этого показателя не должен превышать 0,15. Если при ПРИ ПЖ оказывается в норме и при этом D<0.15, процесс считается доброкачественным и биопсия не показана. Если же какой-либо из этих показателей либо оба показателя подозрительны на патологию, показана биопсия. Основным ограничением для использования ПСА-D является сложность измерения объёма ПЖ.
Соотношение различных серологических форм ПСА. В сыворотке крови ПСА находится как в свободном состоянии (ПСАсв.) в виде мономера с молекулярной массой (М.М.) 33 000Д, так и в комплексе, главным образом, с a-1-антихимотрипсином (М.М. ок. 100 000 Д). В совокупности эти 2 формы выявляются в сыворотке как ПСАобщ. Соотношение свободной и связанной форм ПСА (ПСАсв./общ.) используется в качестве дополнительного диагностического критерия, поскольку показано, что у больных РПЖ это соотношение ниже, чем у больных ДГПЖ. ДУ ПСАсв./общ. окончательно не установлен и в различных исследованиях колеблется от 15% до 23% (при ПСАсв./общ. ниже 15% вероятность рака высока, при ПСАсв./общ выше 23% вероятность рака низка). Определение ПСАсв./общ. можно рекомендовать пациентам, у которых сывороточный уровень ПСА находится в пределах от 4 до 20 нг/мл, а ПРИ отрицательно. При этом высокое процентное содержание свободной ПСА может снизить число ненужных биопсий. Используя соотношение ПСАсв/общ., важно знать, что при хронических простатитах оно близко таковому при РПЖ. Поэтому с помощью этого параметра можно отличить РПЖ от АПЖ, но трудно дифференцировать РПЖ от хронического простатита.
Возрастные критерии. С возрастом концентрация ПСАобщ. несколько увеличивается, что связано с гиперпластическими процессами в ПЖ. Поэтому были предложены возрастно-специфические ДУ: до 49 лет – 2,5 нг/мл; 50-59 лет – 3,5; 60-69 – 4,5; старше 70 лет – 6,0 нг/мл).
Использование возрастных критериев позволяет увеличить чувствительность анализа у молодых и специфичность анализа у пожилых мужчин.
Учёт изменений ПСА во времени. Показано, что динамика ПСА в норме и при наличии злокачественной опухоли отличается. Как правило, отдельно взятый результат не может быть интерпретирован как доказательство наличия или отсутствия РПЖ, но устойчивое повышение ПСА при динамическом измерении нельзя объяснить увеличением массы доброкачественной ткани. Серийные определения ПСА у больных ДГПЖ облегчают скрининг и позволяют осуществить прогноз РПЖ за год до появления первых клинических признаков.
Во избежание получения ложно-положительных результатов при тестировании, определение ПСА следует проводить до начала любой манипуляции на простате, не ранее чем через неделю после цистоскопии, ПРИ и не раньше чем через 2 недели после биопсии, трансуретральной резекции простаты (ТУР), лечения простатитов. Кроме того, следует избегать эякуляции в течение 1-2 дней до тестирования.
ПСА играет важную роль в наблюдении пациентов с РПЖ на различных этапах их ведения, включая оценку прогноза и определение лечебной тактики, посттерапевтический мониторинг. (Свободная форма ПСА не представляет клинически значимой информации, и её не следует определять при РПЖ.)
Прогноз. ПСА является важным прогностическим индикатором. Вместе с такими прогностическими факторами, как патологическая шкала Gleason и клиническая стадия заболевания, ПСА используют для составления специальных прогностических алгоритмов (компьютеризированных моделей), призванных облегчить ведение пациента. Алгоритмы позволяют определить: показана ли пациенту операция (т.е. оценить патологическую стадию заболевания при локализованном РПЖ); есть ли необходимость в лечении (не у всех пациентов с биохимически установленным рецидивом – повышенный уровень ПСА – в течение их жизни разовьются метастазы и не все пациенты действительно нуждаются в лечении); какое лечение, основываясь на прогнозе, будет лучшим.
Мониторинг. После радикальной операции ПСА должен снижаться до неопределяемых значений в соответствии со временем полужизни. Замедленное снижение уровня маркера или устойчивое сохранение повышенного уровня свидетельствует о наличии остаточной болезни. В течение 10 лет после операции примерно у 35% больных наблюдается повышение уровней ПСА, что является признаком рецидива и может на год опережать все другие признаки прогрессирования.
Оценка эффективности терапии. Обычно изменения в уровне ПСА отражают реакцию опухоли на терапевтическое воздействие: снижение ПСА свидетельствует об эффективности терапии, повышение ПСА является индикатором неэффективной терапии и основанием для отказа от неё.
Герминогенные опухоли (ГО)
ГО являются моделью потенциальной курабельности злокачественных заболеваний: после лечения более чем у 90% больных наблюдаются длительные ремиссии. Эти успехи объясняются не только разработкой эффективной терапии, но также использованием высокоинформативных опухолевых маркеров, главным образом альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в диагностике и на всех этапах ведения больных.
Диагностика. ГО – это в основном злокачественные опухоли яичка у молодых мужчин и яичника у молодых женщин и девочек-подростков. Однако встречаются и другие локализации – забрюшинное пространство, средостение, крестцово-копчиковая зона. В дифференциальной диагностике этих опухолей используют АФП и ХГЧ.
ГО подразделяются на семиномы (СГО) и несеминомные герминогенные опухоли (НСГО). Лечебные подходы к этим двум группам различны, поэтому корректный диагноз является определяющим для назначения оптимального лечения. СГО маркер – отрицательны, тогда как НСГО АФП и/или ХГЧ-положительны. Следовательно, определение АФП и ХГЧ оказывает влияние на лечебную тактику.
Одна из проблем ГО – гипердиагностика семином, и в постановке правильного диагноза последнее и решающее слово остаётся за онкомаркерами. Так, если при гистологическом заключении опухоль классифицирована как «семинома», но при этом наблюдается высокий уровень АФП и/или ХГЧ, то опухоль следует считать НСГО с использованием соответствующего лечения.
При этой патологии обязательно должны определяться оба маркера – и АФП, и ХГЧ. Это необходимо, потому что под влиянием химиотерапии популяция опухолевых клеток может изменяться, вследствие чего будет изменяться и экспрессия маркеров. Например, первичная опухоль может экспрессировать только АФП, а метастазы – только ХГЧ, и обратно. Важно также, чтобы система позволяла проводить измерение как интактного ХГЧ, так и его b-субъединицы, поскольку некоторые опухоли способны продуцировать только b-ХГЧ.
Прогноз НСГО. В 1997 г., когда Международной группой по изучению ГО было показано, что опухолевые маркеры имеют независимое прогностическое значение в отношении выживаемости, система стадирования ГО была полностью пересмотрена с тем, чтобы включить в неё опухолевые маркеры. В соответствии с новой классификацией, пациенты ещё до орхэктомии в зависимости от уровня опухолевых маркеров подразделяются на 3 группы – с хорошим (АФП <1 000 МЕ/мл, ХГЧ <5 000 Е/л), умеренным (АФП ≥1 000, но ≤10 000, ХГЧ ≥5 000, но ≤50 000) и плохим (АФП >10 000, ХГЧ >50 000) прогнозом. Таким образом, концентрация этих маркеров в сыворотке до лечения оказывает влияние на выбор терапии. Недавно в классификационную систему по ГО в качестве независимого прогноза риска рецидива включён также период полужизни маркеров после орхэктомии.
Мониторинг. У пациентов с НСГО яичка после орхэктомии нормализация обоих маркеров в соответствии с полупериодом жизни (АФП – 5 дней, ХГЧ – 1-2 дня) означает благоприятный прогноз. Пациенты оставляются без лечения, но с обязательным регулярным определением маркеров, поскольку риск рецидива у них составляет до 30%. Рекомендуемая частота определения ОМ – ежемесячно в течение 1-го года после операции, 1 раз в 2 месяца на 2-й год и 1 раз в 3 месяца на 3-й год. При отрицательных ОМ рецидив исключается. Повышение опухолевых маркеров связано с рецидивом в 100% случаев и является достаточным основанием для назначения терапии, не дожидаясь клинической симптоматики.
Контроль эффективности терапии. У пациентов с распространёнными стадиями заболевания скорость снижения опухолевых маркеров после химиотерапии прогнозирует ответ на лечение. Устойчивое повышение уровня маркера или удлинение времени его полужизни в первые 6 недель после специфической химиотерапии указывают на резистентность опухоли и являются показанием для изменения терапевтического воздействия. Лечение отдельных пациентов с метастатическими ГО можно оптимизировать путём оперативного вмешательства после проведения химиотерапии. Важно, что такая операция может быть проведена только у пациентов с нормальными уровнями опухолевых маркеров в сыворотке. Абсолютное большинство больных с устойчиво повышенными уровнями АФП и ХГЧ после химиотерапии имеют нерезектабельные опухоли. Этим пациентам показана химиотерапия второй линии.