Печеночноклеточный рак – одна из самых распространенных злокачественных опухолей. В США и в Западной Европе печеночноклеточный рак встречается значительно реже и, по данным аутопсий, составляет от 1 до 2% всех злокачественных новообразований. Мужчины болеют в 4 раза чаще, причем опухоль обычно развивается на фоне цирроза печени. Пик заболеваемости приходится на 40-60 лет.
Опухоль в 60-90% случаев развивается на фоне крупноузлового цирроза печени; общий риск ее для больных циррозом печени составляет 3% в год.
Этиологическая роль вируса гепатита В доказана весьма убедительно. Эпидемиологические исследования показали, что в ряде азиатских стран заболеваемость печеночноклеточным раком среди инфицированных вирусом гепатита В в 100 раз выше, чем среди неинфицированных. В Китае, например, у больных хроническим гепатитом В риск печеночноклеточного рака на протяжении жизни достигает 40%.
Вирус гепатита В встраивается в геном гепатоцитов , его обнаруживают как в опухолевых, так и в соседних с опухолью нормальных клетках. Вирус изменяет экспрессию клеточных генов за счет инсерционного мутагенеза, перестройки хромосом и активации транскрипции (белки, обладающие способностью активировать транскрипцию, кодируются геном Х и геном пре-S2). Поврежденные и регенерирующие гепатоциты, по-видимому, являются наиболее уязвимыми мишенями.
После открытия вируса гепатита С накопилось много данных, свидетельствующих о его роли в развитии печеночноклеточного рака. Так, в Европе и в Японии среди заболевших печеночноклеточным раком преобладают страдающие гепатитом С, а не гепатитом В.
У некоторых больных обнаруживают оба вируса, однако никаких особенностей в течении печеночноклеточного рака у них не отмечается. Единственное различие между больными печеночноклеточным раком, возникающим на фоне гепатитов В и С, - возраст начала заболевания. Так, в Азии заражение гепатитом В происходит в перинатальном периоде, в то время как гепатитом С заражаются преимущественно взрослые при переливании крови. Соответственно, и печеночноклеточный рак у больных гепатитом В развивается в среднем на 10-20 лет раньше, чем у больных гепатитом С.
Ретроспективные исследования показывают, что печеночноклеточный рак развивается в среднем через 30 лет после заражения гепатитом С и почти исключительно на фоне цирроза печени.
Любое хроническое воздействие, вызывающее повреждение и регенерацию гепатоцитов, способствует изменениям их генома. Хронические заболевания печени, независимо от их природы (алкогольное поражение печени, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемохроматоз, тирозинемия типа I), являются фактором риска печеночноклеточного рака.
Преобладание мужчин среди больных печеночноклеточным раком наводит на мысль о роли гормонов в его патогенезе. Заболевание может возникнуть при длительном лечении анаболическими стероидами, под действием диоксида тория и винилхлорида, а также, по-видимому, при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.
Клинические проявления
Распознать опухоль на ранних стадиях удается не всегда, так как она часто развивается на фоне цирроза печени и симптомы опухоли принимают за признаки прогрессирования цирроза. Чаще всего опухоль дает о себе знать болью в животе и пальпируемым объемным образованием в правом подреберье. Иногда над печенью выслушиваются шум трения брюшины и сосудистый шум. В 20% случаев наблюдается геморрагический асцит. Желтуха отмечается редко, лишь при глубоких нарушениях функции печени и при сдавлении желчных протоков. В сыворотке обычно повышаются активность ЩФ и уровни альфа-фетопротеина и дес-гамма-карбоксипротромбина. У небольшой части больных развиваются паранеопластические синдромы: эритроцитоз вследствие продукции опухолью эритропоэтина, гиперкальциемия вследствие продукции ПТГ-подобного пептида, гиперхолестеринемия, гипогликемия, порфирия, дисфибриногенемия, криофибриногенемия.
Диагностика
Для диагностики опухолей печени применяют УЗИ, КТ, МРТ, селективную ангиографию и сцинтиграфию с 99mТс. УЗИ часто проводят больным из группы риска; с этого метода следует начинать обследование при подозрении на печеночноклеточный рак. Это сравнительно недорогой и достаточно чувствительный метод исследования, с помощью которого можно выявить большинство опухолей, превышающих 3 см. Наряду с УЗИ все чаще применяют МРТ. У 70-80% больных уровень альфа-фетопротеина в сыворотке превышает 500 мг/л. Более низкие уровни находят при раке желудка и раке толстой кишки с крупными метастазами в печень, иногда - при остром и хроническом гепатите.
Стойкое повышение уровня альфа-фетопротеина (от 500 до 1000 мг/л) у взрослого человека, страдающего заболеванием печени и не имеющего опухоли ЖКТ, с высокой вероятностью указывает на печеночноклеточный рак. Рост уровня альфа-фетопротеина означает рост опухоли или ее рецидив после резекции печени, химиотерапии, химиоэмболизации.
Чрескожная биопсия печени – ценный диагностический метод, если ее осуществляют под контролем УЗИ или КТ. Проводить ее надо осторожно, поскольку опухоль обычно богато васкуляризована. При цитологическом исследовании асцитической жидкости опухолевые клетки, как правило, выявить не удается. Иногда для биопсии печени прибегают к лапароскопии или минилапаротомии. Такой подход позволяет заодно выявить больных с локализованной опухолью, которым можно выполнить резекцию печени.
Лечение
Для печеночноклеточного рака характерно быстро прогрессирующее течение. Без лечения большинство больных умирают через 3-6 мес. после постановки диагноза. При раннем выявлении опухоли (путем регулярного определения уровня альфа-фетопротеина и УЗИ) продолжительность жизни больных можно увеличить до 1-2 лет, а некоторым выполнить резекцию печени.
Единственный шанс на излечение дает резекция печени, однако из-за цирроза печени, поражения обеих долей и отдаленных метастазов (в головной мозг, кости, надпочечники) она возможна лишь у немногих больных. Пятилетняя выживаемость после резекции печени низкая.
Для больных из группы риска, в частности для носителей HBsAg и больных циррозом печени (в том числе обусловленным хроническим гепатитом С), разработаны программы массовых обследований с целью раннего выявления печеночноклеточного рака.
Так как на ранних стадиях заболевания у 20-30% больных уровень альфа-фетопротеина в сыворотке не повышен, то наряду с его определением при массовых обследованиях проводят также УЗИ.
По данным исследования, проведенного на Дальнем Востоке, пятилетняя выживаемость больных - носителей HBsAg после резекции печени на доклинической стадии печеночноклеточного рака составила 70%, а десятилетняя - 50%. Однако у этих больных изменения в печени были минимальными или вовсе отсутствовали, а опухоли были одиночными или инкапсулированными.
Эти результаты не соответствуют данным, полученным при исследовании большой группы больных циррозом печени, проведенном в Италии. Значительная часть больных страдала хроническим гепатитом В или гепатитом С; обследование проводили каждые 3-12 мес.; печеночноклеточный рак выявляли ежегодно у 3%. Тем не менее у большинства больных опухоль была неоперабельной.
Применение трансплантации печени в качестве метода лечения ограничено в связи с высокой частотой рецидивов опухоли.
Из других методов перспективны:
- химиоэмболизация (эмболизация печеночной артерии с одновременным введением противоопухолевого средства);
- чрескожная деструкция опухоли этанолом под контролем УЗИ;
- криодеструкция под контролем УЗИ;
- иммунотерапия моноклональными антителами, конъюгированными с цитостатиками;
- генотерапия ретровирусными векторами, несущими гены самоубийства клеток.
Ведущая роль отводится профилактике. Вакцинация против гепатита В позволяет предупредить и саму инфекцию, и ее последствия.
Лечение интерфероном альфа снижает риск печеночноклеточного рака у больных хроническим активным гепатитом С.