К стандартам лечения можно отнести лишь те методы, преимущества которых доказаны. В силу ряда биологических особенностей, присущих меланоме кожи, разработка единых стандартов лечения этой опухоли сталкивается с объективными трудностями. Протоколы химиотерапии и иммунотерапии, рандомизированные на основе действующей классификации, нередко дают противоречивые результаты, причиной которых является неадекватная стратификация исходного материала. Существующая международная классификация не отражает такие важные прогностические факторы, как толщина и изъязвление опухоли, наличие микрометастазов в клинически не изменённых лимфатических узлах, число поражённых узлов, локализацию отдалённых метастазов и уровень ЛДГ в сыворотке крови. К примеру, 5-летняя выживаемость больных меланомой III стадии колеблется от 69% при отсутствии изъязвления до 13% при изъязвленной меланоме. Вместе с тем многие вопросы, дебатировавшиеся в предыдущие годы, в частности об объёме хирургического иссечения первичной опухоли, нашли окончательное решение на основе крупных многоцентровых рандомизированных исследований и в настоящее время могут рассматриваться в качестве стандартов лечения.

Стадия 0 – pTisN0M0 – меланома in situ (атипическая меланоцитарная гиперплазия, неинвазивная меланома – I уровень по Clark).

Принципиально допустима минимальная эксцизия при условии, что края резекции при гистологическом исследовании препарата свободны от опухоли. На практике стандартом является иссечение до 1 см от видимого края опухоли.

Стадия I – pT1N0M0 или pT2N0M0

Стандарт лечения меланомы pT1 (опухоль толщиной менее 0,75 мм – II уровень по Clark) – иссечение опухоли на расстоянии 1 см от края опухоли. При pT2 (опухоль толщиной 0,75–1,5 мм – III уровень по Clark) необходимо иссекать опухоль на расстоянии 2 см от видимого края. Два рандомизированных исследования показали, что меланомы промежуточной толщины (0,75–4,0 мм) нуждаются в иссечении не более 2 см. Установлено, что иссечение таких опухолей на расстоянии 2 см от видимого края по сравнению с более широкой эксцизией (4–5 см) не влияет на частоту местных рецидивов, отдалённых метастазов и выживаемость при медиане наблюдения 6 лет. Сокращение объёма иссечения прилежащих тканей с 4 до 2 см сопровождается значительным снижением частоты использования свободной кожной пластики для закрытия образующихся дефектов (с 46 до 11%; p < 0,001) и сокращением сроков пребывания в стационаре. Эффективность лимфаденэктомии при меланоме I и II стадии была изучена в протоколе меланомной группы ВОЗ. В протокол были включены 553 пациента с меланомами дистальных 2/3 конечностей I и II стадии. 286 (52%) пациентов были подвергнуты широкому иссечению первичной опухоли и послеоперационному наблюдению за состоянием лимфатических узлов. У 267 (48%) больных было выполнено широкое иссечение опухоли с одномоментной лимфаденэктомией. Статистически значимых различий в выживаемости при наблюдении за больными в сроки до 14 лет не получено.

Стадия II – pT3N0M0 (опухоль толщиной 1,5–4 мм, IV уровень по Clark).

Стандарт – иссечение на расстоянии 2 см от края опухоли, что доказано результатами указанных нами для рТ2 двух рандомизированных протоколов. Хотя профилактическую лимфаденэктомию часто производят при рТ3, в нескольких проспективных рандомизированных исследованиях не удалось показать улучшения выживаемости для пациентов, перенёсших такие операции при меланомах конечностей. Для оценки эффективности адъювантной химиотерапии при меланоме кожи II и III стадии меланомной группой ВОЗ было проведено рандомизированное проспективное исследование (протокол № 6). 192 больных в послеоперационном периоде получали DTIC в дозе 200 мг/м2 в 1–5-й день каждые 4 нед в течение 24 нед. Безрецидивная и общая выживаемость этих больных не отличалась от таковых в контрольной группе, получавшей плацебо.
Большой интерес представляют данные клинических протоколов по низкодозной адъювантной иммунотерапии при меланомах II стадии. Проведённое во Франции рандомизированное исследование включало 499 больных с толщиной опухоли более 1,5 мм и без метастазов в лимфатических узлах. 244 пациента получали интерферональфа-2а в дозе 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение 18 мес. Авторы отмечают достоверное удлинение безрецидивного периода в группе леченых больных и явную тенденцию к улучшению общей выживаемости. Так, смертность после 3 лет наблюдения в основной группе составила 13%, в контрольной – 21%. Аналогичный дизайн протокола был использован Австрийской онкологической группой [19]. В проспективное рандомизированное исследование были включены 311 больных меланомой II стадии, из них 154 получали интерферон-альфа-2а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 мес. 157 пациентов составили контрольную группу. Средний срок наблюдения в этом исследовании был 41 мес. Авторы зафиксировали статистически значимое по сравнению с контролем увеличение безрецидивной выживаемости у больных, получавших интерферон.
Серьёзная попытка внести ясность в проблему профилактического лечения интерферонами была предпринята меланомной группой EORTC [8]. В 1996 г. ею было инициировано проспективное рандомизированное исследование (протокол № 18952). Изучалась эффективность и переносимость двух схем адъювантной иммунотерапии у 1418 больных меланомой кожи II–III стадии. Пока это самое крупное исследование по числу включенных больных. В группе А (565 больных) интерферон вводили первые 4 нед подкожно ежедневно по 10 млн МЕ и далее 3 раза в неделю до 1 года. В группе В (567 больных) применялась такая же индукционная схема, затем интерферон вводили по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 лет. 
Контрольную группу составили 286 больных. Суммарная доза интерферона в обеих схемах лечения составила 1760 млн МЕ. Лечение хорошо переносилось больными: токсичность III и IV степени наблюдалась только у 2% больных. Небольшой срок наблюдения не позволяет оценить общую выживаемость, однако наибольшая продолжительность безрецидивного периода зафиксирована в группе В у больных со II стадией.

Стадия III – pT4N0M0 или любое pTN1–2M0

Лечебный стандарт при меланомах рТ4 (толщина опухоли более 4 мм, V уровень инвазии по Clark или наличие сателлитов) – широкое иссечение первичной опухоли на расстоянии 3 см и более от края. При необходимости выполняют пластическое замещение образующегося дефекта кожи. Эффективность профилактической лимфаденэктомии при отсутствии метастазов в лимфатических узлах в рандомизированных исследованиях не доказана. Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день своеобразным стандартом оценки состояния лимфатического коллектора при отсутствии клинических признаков его поражения становится выполнение биопсии лимфатического узла первого эшелона (a sentinel node biopsy). 
При наличии метастазов в лимфатических узлах (N1–2) стандартом лечения считают широкое иссечение первичной опухоли (3 см и более) в сочетании с регионарной лимфаденэктомией. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, инициированное Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показало, что применение интерферона-альфа2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии. Этот протокол включал 280 пациентов с высоким риском рецидива после хирургического лечения (III стадия). Медиана выживаемости у больных, получавших интерферон, была 3,8 года по сравнению с 2,7 года в контроле. В последующем исследовании (протокол № 1690) проводили сравнение высокодозного режима введения интерферона-альфа-2b (20 млн МЕ в неделю) с низкодозным режимом (9 млн МЕ в неделю) и группой, не получавшей адъювантную терапию. В протокол вошли 642 пациента, для которых медиана наблюдения составила 52 мес. Предварительные результаты свидетельствуют о значительном удлинении безрецидивного периода при использовании высоких доз интерферона по сравнению с контролем, но не в группе пациентов, получавших интерферон в низкой дозе. Ни высокодозный режим, ни введение препарата в низкой дозе не дали существенного выигрыша в общей выживаемости по сравнению с наблюдением Kirkwood J. и соавт. (2000). Отмечена чрезвычайно плохая переносимость и выраженная токсичность высокодозного режима введения: более чем у 2/3 больных имелись проявления токсичности III и IV степени. У половины больных пришлось уменьшить первоначально запланированную дозу. Наиболее частыми побочными явлениями были гриппоподобные симптомы, анорексия, симптомы нейро- и гематологической токсичности. В итоге только 60% больных были в состоянии продолжить лечение.
Анализ этих двух протоколов свидетельствует, что адъювантное использование интерферона в высоких дозах способствует улучшению результатов хирургического лечения больных меланомой II–III степени за счёт удлинения безрецидивного интервала, но не влияет на выживаемость. В то же время пока преждевременно рассматривать высокодозный режим в качестве стандартной адъювантной терапии для всех пациентов ввиду его высокой токсичности. 
С целью изучения эффективности адъювантной высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга при меланоме с множественным метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов в США было проведено проспективное рандомизированное исследование. В исследование были включены 39 пациентов с метастазами в 5 и более лимфатических узлах, 19 из которых сразу же после рандомизации в течение 4 дней получали высокодозную химиотерапию (циклофосфан 5625 мг/м2, цисплатин 165 мг/м2 и BCNU 600 мг/м2), через 3 дня после которой выполнялась реинфузия аутологичного костного мозга. Контрольная группа состояла из 20 пациентов, находившихся под наблюдением до возникновения рецидива заболевания. Медиана безрецидивного периода в группе, получавшей химиотерапию, составляла 35 нед, в то время как в контрольной – лишь 16 нед. Различий в общей выживаемости не получено.

Cтадия IV – любое pT, любое N, M1

Несмотря на малую чувствительность диссеминированной меланомы к химиотерапии, стандарт лечения этой опухоли – системная химиотерапия. Объективные ответы на дакарбазин (DTIC) и производные нитрозомочевины кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) не превышают 20–25% [14]. У большинства больных длительность ремиссий составляет от 3 до 6 мес, хотя в отдельных случаях наблюдают и более продолжительные ремиссии. Одним из перспективных препаратов для лечения диссеминированной меланомы кожи является Мюстофоран (фотемустин). Препарат относится к группе нитрозопроизводных и способен проникать через гематоэнцефалический барьер.

В рандомизированном клиническом исследовании III фазы была показана более высокая эффективность в сравнении с дакарбазином (оба препарата использовались в качестве первой линии лечения). В исследовании участвовали 229 больных диссеминированной меланомой кожи с метастазами различной локализации. Анализ результатов исследования позволил установить, что частота объективных ответов при использовании фотемустина выше, чем при лечении дакарбазином (15,2 и 6,8%, р=0,040). Следует отметить, что полный регресс опухолевых очагов в обеих лечебных группах был зарегистрирован при проведении поддерживающих курсов химиотерапии (два случая полной регрессии на 134-й и 218-й день терапии фотемустином и один – на 145-й день лечения дакарбазином). Что касается эффективности цитостатиков в отношении опухолевых очагов различной локализации, то эффективность мюстофорана в сравнении с дакарбазином при метастазах в лимфатические узлы (15,9 и 0%) и висцеральных метастазах (12,1 и 6,3%) к концу индукционного курса оказалась выше.

В исследовании использовали метод независимого анализа и оценки результатов рентгенологических исследований. У больных с метастазами в головной мозг терапия дакарбазином была не эффективна. В период исследования среди пациентов, не имевших метастазов в головной мозг к моменту начала терапии, в последующем у 16 больных, получавших фотемустин, и у 21 пациента, получавших дакарбазин, выявлены метастазы в головной мозг. Медиана времени до развития метастазов в головной мозг была примерно в 2 раза длительнее в группе фотемустина – 22,7 мес, чем при терапии дакарбазином – 7,2 мес (р=0,059). Таким образом, хотя использование фотемустина не предотвращает развития метастазов в головной мозг, отмечена тенденция к увеличению времени до их появления. В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы установлено, что использование фотемустина в химиотерапии первой линии у больных диссеминированной меланомой позволяет повысить частоту объективных ответов, показатели общей выживаемости и времени до развития метастазов в головной мозг по сравнению с использованием дакарбазина. В исследовании не установлено различий между лечебными группами по переносимости и качеству жизни. Таким образом, в настоящем исследовании подтверждена высокая эффективность фотемустина как средства химиотерапии первой линии при диссеминированной меланоме кожи.

Наряду с монотерапией находят применение многокомпонентные схемы с включением химиотерапевтических препаратов с минимальной в отношении меланомы самостоятельной активностью, таких, как винкаалкалоиды, производные платины и таксаны. II фаза рандомизированного исследования трёхкомпонентных схем химиотерапии по сравнению с монотерапией показала повышение частоты объективных ответов с 25 до 45%. Рандомизированные протоколы, сравнивающие эти схемы с монотерапией дакарбазином, непостоянно демонстрируют преимущество многокомпонентных схем, хотя эти протоколы включают ограниченное число наблюдений и имеют недостаточную чувствительность для выявления небольших, но клинически значимых различий в ответах и выживаемости. Добавление тамоксифена к трёхкомпонентной комбинации цисплатин, CCNU и DTIC продемонстрировало высокую частоту ответов во II фазе исследований с 20% полными ремиссиями в нескольких протоколах. Однако III фаза протокола, сравнивающая эти 3 химиопрепарата в сочетании с тамоксифеном и без него, не показала эффективности добавления тамоксифена. Другой протокол, сравнивающий монотерапию дакарбазином с трёхкомпонентной химиотерапией плюс тамоксифен, не выявил каких-либо преимуществ комбинированного режима по сравнению с монотерапией. Два рандомизированных исследования по биотерапии диссеминированной меланомы показали, что наиболее активными являются интерферон-альфа (IFN-A) и интерлейкин-2 (IL-2). Ответ на IFN-A находился в пределах 8–22%, и длительное его введение ежедневно или 3 раза в неделю оказалось более эффективным, чем один раз в неделю или по интермиттирующим схемам. Частота ответов на IL-2 примерно такая же, как при использовании IFN-A, и колеблется в диапазоне 10–20%. Включение в протоколы лимфокин-активированных клеток-киллеров, аутологичных лимфоцитов, активированных ex vivo IL-2 и туморинфильтрирующих лимфоцитов, полученных из опухолевых культур в присутствии IL-2, также не повысило частоту положительных ответов или длительных ремиссий в такой степени, чтобы оправдать сложность и высокую стоимость этой терапии. II фаза исследования, сравнивающего комбинации IFN-A и IL-2, продемонстрировала высокую частоту ответов, но фаза III этого исследования, сравнивающая комбинацию IFN-A и IL-2 с одним IL-2, у 85 пациентов не доказала эффективность такой комбинации. Сочетания химио- и биотерапии (химиоиммунотерапия) также были тестированы в сравнении только с химиотерапией в 4 небольших исследованиях фазы III. Комбинации DTIC с IFN-A против монотерапии препаратом DTIC в различных группах показали противоречивые результаты. Начат аналогичный более крупный протокол, результаты которого ещё не опубликованы. Отмечено, что токсические эффекты возрастали в группах, получавших IFN-A. В нескольких исследованиях фазы II испытывали комбинацию IL-2 с цисплатином с обнадёживающими результатами, но данные, свидетельствующие об улучшении выживаемости, пока отсутствуют. Два проводящихся в настоящее время протокола III фазы ставят цель сравнить эффективность химиоиммунотерапии (IFN-A, IL-2 и химиотерапия) с химиотерапией. Предварительные езультаты этого протокола не подтверждают каких-либо преимуществ химиоиммунотерапии. Хирургическое лечение меланомы IV стадии может проводиться при наличии изолированных метастазов в лёгких, желудочно-кишечном тракте, костях и головном мозге. Выполняют паллиативные резекции, которые в отдельных случаях весьма эффективны и значительно удлиняют жизнь. С циторедуктивной целью может выполняться паллиативная лимфаденэктомия. Несмотря на то, что меланома – относительно радиорезистентная опухоль, паллиативная лучевая терапия может облегчать состояние больных. Ретроспективные исследования свидетельствуют, что у больных с множественными метастазами в головной мозг, кости скелета и компрессией спинного мозга удаётся достичь значительного смягчения симптоматики и уменьшения размеров опухоли в результате облучения. Не установлено, какой режим фракционирования является наиболее эффективным при облучении метастазов в кости и спинной мозг.

ЗАПИСЬ НА КОНСУЛЬТАЦИЮ >>>

+7 (921) 951-7-951

Поделиться ссылкой: