Основной проблемой химиотерапии является неспособность цитостатиков полностью уничтожить опухоль в большинстве случаев. Проблема химиорезистентности существует при лечении даже наиболее чувствительных форм злокачественных новообразований. Клеточная популяция опухоли весьма гетерогенна, что делает вероятным существование клеточных линий, резистентных к химиотерапии (как минимум, к данному конкретному цитостатику). По мере гибели чувствительных к цитостатикам клеток химиорезистентные штаммы получают избирательное преимущество в росте.
Основными механизмами, позволяющими опухолевой клетке сохранять жизнеспособность, являются:
- воспрепятствование проникновению цитостатика внутрь клетки,
- ускорение элиминации цитостатика из клетки,
- усиление внутриклеточной инактивации цитостатика,
- репарация повреждений (включая репарацию ДНК),
- нарушение метаболизма цитостатика с образованием активных производных,
- активация альтернативных биохимических патогенетических механизмов, не затрагиваемых действием данного цитостатика.
Ряд этих механизмов идентифицирован на молекулярном уровне. Так, выделен транспортный белок Р-170 (Р-гликопротеин, или P-gp), ответственный за элиминацию цитостатиков из клетки (прежде всего речь идет о доксорубицине и винка-алкалоидах). Ген, кодирующий этот белок, получил название гена множественной лекарственной устойчивости (mdr-I). Характерное для значительного числа солидных опухолей выпадение функции гена-супрессора р-53 уже само по себе выводит клетку из-под действия факторов апоптоза, опосредующих гибель клетки под действием цитостатиков. Кроме того, относительно недавно идентифицирован еще один белок множественной лекарственной устойчивости массой 190 кД.
Оценка эффективности противоопухолевого препарата и особенности клинических испытаний в онкологии. Для оценки непосредственной эффективности противоопухолевых препаратов или режимов лечения ВОЗ и Международным противораковым союзом разработаны следующие критерии:
- полная регрессия — исчезновение всех поражений, подтверждаемое двумя наблюдениями с интервалом не менее 4 нед,
- частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение опухолевых образований при отсутствии прогрессирования со стороны других очагов поражения либо появления новых,
- стабилизация — уменьшение опухолевых образований менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%, — прогрессирование — большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых поражений.
Необходимо отметить, что с точки зрения оценки эффективности лечения в целом предпочтение отдается не критериям непосредственной эффективности, а показателям выживаемости и качества жизни. Тем не менее на начальных этапах исследования противоопухолевой активности непосредственный эффект играет очень важную роль.
Противоопухолевый эффект нового препарата и его место в лечении злокачественных новообразований определяются в ходе стандартизованного процесса клинических испытаний, состоящего из трех фаз.
Первая фаза клинических испытаний проводится с целью определить дозу и режим введения нового препарата (или новой комбинации препаратов, или нового способа комбинированного воздействия) для дальнейшего исследования. В исследование включаются больные диссеминированными формами злокачественных новообразований, опухолевый процесс которых резистентен к стандартным режимам лечения. Важным является то, что эти больные должны обладать достаточными функциональными возможностями основных органов и систем.
Начальная доза в большинстве случаев определяется как одна десятая LD10, определенной в эксперименте на животных.
Группа больных (обычно от трех до шести человек) получает препарат в этой дозе с тщательным наблюдением и оценкой переносимости. Если не наблюдается выраженных токсических эффектов, называемых дозолимитирующими, переходят на следующий дозовый уровень — в самых простых случаях этот уровень в два раза выше исходного. Такое ступенчатое повышение дозы исследуемого препарата осуществляется до проявления дозолимитирующей токсичности более чем у трети больных на данном дозовом уровне. В таком случае еще более трех больных получают лечение препаратом в той же дозе — если случаев выраженной токсичности не фиксируется, доза может быть увеличена еще на один уровень. В противном случае увеличение дозы прекращается. Вообще, для дальнейшего изучения (в рамках II фазы клинических испытаний) рекомендуется такая доза препарата, которая вызывает дозолимитирующие токсические эффекты менее чем у трети больных. В ходе I фазы исследования обычно определяются также способ и длительность введения препарата и интервал между курсами.
После определения максимально переносимой дозы препарата, способа введения и интервала между курсами переходят ко II фазе исследования. Основная ее цель — определение противоопухолевого эффекта в отношении конкретной нозологической формы злокачественного новообразования.
В исследование в рамках II фазы в отношении каждой нозологической формы и каждого режима, отобранного в ходе I фазы, обычно включают 25-50 больных. Выбор нозологических форм, в отношении которых исследуется новый препарат или комбинация, как правило, осуществляется с учетом преклинических испытаний на имплантатах тех или иных опухолей у экспериментальных животных и активности препарата, обнаруженной в рамках I фазы клинических испытаний.
Считается необходимым, чтобы у всех больных, отбираемых для II фазы клинических испытаний, имелись измеряемые опухолевые образования. Это позволяет определить непосредственный эффект лечения — то есть сумму полных и частичных клинических регрессий опухолевых очагов.
В тех случаях, когда в двух исследованиях не зарегистрировано случаев регрессии опухоли, препарат считается неэффективным в отношении данной нозологической формы опухоли. В остальных случаях исследования продолжаются для количественной оценки. Непосредственный эффект, превышающий 15%, уже считается достаточным для дальнейших исследований - как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами с известной противоопухолевой активностью.
Препарат или комбинация, продемонстрировавшие в исследованиях I и II фазы достаточный противоопухолевый эффект и приемлемую токсичность, отбирается для продолжения исследований в рамках III фазы. III фаза клинических испытаний подразумевает сравнение эффективности и токсичности нового препарата или комбинации со стандартным лечением, эффективность и токсичность которого известны. Исследования в рамках III фазы клинических испытаний всегда являются рандомизированными.
В такие исследования включается большое число больных — как правило, от 100 до 1000, поскольку чем выше число наблюдений, тем больше вероятность выявления существующих различий. Сравнению подвергается сразу целый ряд параметров -непосредственный эффект, выживаемость (как общая, так и безрецидивная), токсичность, качество жизни.
Сравнение этих параметров производится путем статистической обработки. Новый препарат или способ лечения может превосходить стандартный, быть равноэффективным или уступать ему. Критерием является статистическая достоверность различий.