ЗАПИСЬ НА КОНСУЛЬТАЦИЮ по телефону +7 (812) 951-7-951
Тошнота и рвота являются наиболее частыми побочными эффектами противоопухолевой химиотерапии. Риск возникновения рвоты после введения различных химиопрепаратов варьирует в широких пределах. Препараты подразделяются на различные группы в зависимости от выраженности тошноты и рвоты. Противоопухолевые препараты с высоким уровнем эметогенности (рвотного эффекта) вызывают рвоту более чем у 90% больных, умеренным уровнем - у 30-90%, низким уровнем - у 10-30%, минимальным уровнем - менее чем у 10% пациентов.
Выраженность тошноты и рвоты зависит не только от конкретного химиопрепарата, но и от его дозы. Тошнота и рвота чаще возникает в молодом возрасте, у женщин, если тошнота/рвота отмечалась во время беременности, в случаях малого употребления алкоголя, при наличии рвоты во время предшествующей химиотерапии.
По срокам и механизму развития выделяют три типа тошноты и рвоты, вызванной химиопрепаратами: острую, отсроченную и "ожидания", т.е. условно-рефлекторную.
Острая рвота развивается в первые 24 часа после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой. Главным медиатором является серотонин(5НТ-5-гидрокситриптамин), который высвобождается из энтерохромаффинных клеток верхних отделов желудочно-кишечного тракта в результате повреждения их химиопрепаратом.Взаимодействие серотонина со специфическими 5НТ3 рецепторами триггерной зоны ЦНС и афферентных нейронов блуждающего нерва вызывает афферентную пульсацию в рвотный центр. В результате активации нейронов рвотного центра возникает тошнота и рвота.
Не менее важная роль в патогенезе острой (а также отсроченной) рвоты принадлежит нейропептиду - субстанции Р, при этом преобладает центральный механизм развития тошноты и рвоты. Определенное значение в развитии рвотного рефлекса имеют такжеД2-рецепторы допамина, стероидные рецепторы, рецепторы гистамина и др.
У 50% больных, имеющих острую рвоту, наблюдается также и отсроченная рвота.
Отсроченная рвота развивается на 2-5 сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Впервые описана при лечении цисплатином в дозе 120 мг/кв.м. В дальнейшем было установлено, что способностью вызывать отсроченную тошноту и рвоту обладает и ряд других химиопрепаратов: производные платины, циклофосфан, доксорубицин, фарморубицин. Механизмы развития данного побочного эффекта остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции Р, серотонин имеет меньшее значение, возможно повреждение гематоэнцефалического барьера, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.
Условно-рефлекторная рвота наблюдается после проведения хотя бы одного курса химиотерапии, развивается по принципам формирования условного рефлекса. При наличии эметических осложнений на фоне химиотерапии у 30% больных уже к началу 4 курса лечения отмечается рвота "ожидания". Лучшим методом профилактики данного типа рвоты является адекватная противорвотная защита, начиная уже с первого курса химиотерапии. Для лечения условно-рефлекторной рвоты рекомендуется психотерапия и препараты группы бензодиазепинов.
Рвоту, возникающую на фоне адекватной противорвотной терапии и требующей применения дополнительных средств, называют неконтролируемой. Рефрактерной называют рвоту, которая возникает несмотря на адекватную противорвотную профилактику и использование всего резервного фонда противорвотных средств.
Современная противорвотная терапия позволяет обеспечить полный контроль тошноты и рвоты у 70-80% больных. Стандартным является использование комбинированных режимов противорвотных препаратов.
Антагонисты 5-НТ3-рецепторов
Ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, палоносетрон являются наиболее эффективными антиэметиками для профилактики острой тошноты и рвоты. Эти препараты обладают низкой токсичностью, вызывая главным образом головную боль, запоры, реже - диарею, головокружение, гипо- или гипертензию, преходящее нарушение зрения, слабость. В России используется в основном три представителя данной группы: ондансетрон (зофран, латран, эмесет), гранисетрон (китрил), трописетрон (навобан, тропиндол).
При назначении 5-НТ3- антагонистов необходимо учитывать ряд клинических характеристик препаратов:
- наличие минимальной пороговой дозы и "плато" в терапевтическом эффекте;
- равная эффективность внутривенного введения и приема внутрь;
- равная эффективность однократного и дробного введения.
5-НТ3-антагонисты обладают минимальной пороговой дозой, при которой начинает проявляться противорвотный эффект, постепенное увеличение дозы сопровождается усилением противорвотного эффекта, однако при достижении определенной дозы наступает "плато" в терапевтическом эффекте (достигнута максимально возможная блокада 5-НТ3- рецепторов) и дальнейшее повышение дозы не приводит к увеличению противорвотного эффекта.
Таким образом, антагонисты 5-НТ3-рецепторов должны применяться в оптимальной дозе. Введение этих препаратов в субоптимальных дозах не приводит к адекватной защите от тошноты и рвоты, использование в дозах, превышающих оптимальные, бессмысленно, т.к. не увеличивает противорвотный эффект.
Кортикостероиды
Механизм противорвотного действия кортикостероидов неизвестен. Предполагается влияние их на проницаемость капилляров хеморецепторных триггерных зон, ингибиция синтеза простагландинов, вызывающих высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки и т.д. Тем не менее, комбинация кортикостероидов с 5-НТ3-антагонистами повышает противорвотный эффект последних.
Антагонисты нейрокиновых рецепторов-1 (NK1)
Первым и единственным представителем нового класса антиэметиков является селективный блокатор рецепторов NK1 Апрепитант (эменд). Препарат выпускается в форме желатиновых капсул, биодоступность которых составляет 60-65%, не зависит от приема пищи, максимальная концентрация в плазме наблюдается через 4 часа, период полувыведения - 9-13 часов. Апрепитант метаболизируется в печени и элиминируется с калом (85%) и мочой (5%).
Фармакокинетика препарата не зависит от пола, расы или возраста, не требуется коррекция дозы у лиц пожилого возраста, а также при почечной или умеренно выраженной печеночной недостаточности. Фармакокинетика у лиц моложе 18 лет не изучена. В комбинации с апрепитантом доза дексаметазона должна быть уменьшена приблизительно на 50%.
Клинические испытания апрепитанта при высокоэметогенной химиотерапии показали его выраженную противорвотную активность. Наибольшей эффективностью в отношении полного контроля как острой, так и отсроченной рвоты обладала тройная комбинация: апрепитант + 5-НТ3-антагонист + дексаметазон.