Паллиативная химиотерапия

ЗАПИСЬ НА ОЧНУЮ или  ONLINE консультацию  +7 (921) 951-7-951 (Tel., WhatsApp, Telegram, Viber) >>>

Читайте также ОТВЕТЫ на ВОПРОСЫ о РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ >>>

У пациентов со злокачественными опухолями толстой кишки рекомендуется проведе- ние противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противо- опухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии

У пациентов с нерезектабельными метастазами и бессимптомной первичной опу- холью рекомендуется не удалять первичную опухоль. по результатам двух проспектив- ных рандомизированных исследований удаление бессимптомной первичной опухоли при нерезектабельных метастазах не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость, однако ухудшает переносимость химиотерапии.

Рекомендуется у отдельных пациентов с малосимптомным процессом (ECOG 0–1) при невозможности назначения в терапии 1-й линии иринотекана или оксалиплатина назначать в качестве 1-й линии монотерапию фторпиримидинами. При прогрес- сировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина, а в 3-й линии — иринотекана в редуцированных дозах. При MSI, возможно назначение в первой линии пембролизумаба в монорежиме или комбинации ипилимумаба с ниволумабом.

Большему числу пациентов рекомендуются и другие возможные варианты 1-й линии химиотерапии — применение двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3–4 мес. с последующей возможной под- держивающей терапией фторпиримидинами. Терапия оксалиплатином в монорежиме малоэффективна; он должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. При про- грессировании заболевания после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении эффективного ранее режима

У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1–2) и об- ширной диссеминацией рекомендуется использование в 1-й линии двойных комбина- ций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3–4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами. Если после 1-й линии терапии опухолевый процесс прогрессирует, 2-я линия терапии может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG ≤ 2). При рези- стентности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве 2-й линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом, при резистентности к иринотекану в 1-й линии в режиме FOLFIRI — FOLFOX/XELOX (см. табл. 5, 6). Если прогрессирование забо- левания наблюдается в ходе адъювантной химиотерапии или после нее, оптимальным вариантом 1-й линии терапии будет режим с применением иринотекана (FOLFIRI/XELIRI), который, по результатам поданализов рандомизированных исследований, дает лучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии первой линии по схеме FOLFOXIRI, оптимальным режимом 2 линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе и отсутствии симптомов поли- нейропатии возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI, однако отсутствуют убедительные данные о преимуществе данного подхода по сравнению с двойными режимами.

Ослабленным пациентам (состояние по шкале ECOG > 2 баллов) рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическая терапия. В качестве оптимального лечения к вышеперечисленным режимам рекомендуется добавление МКА (бевацизумаба, цетуксимаба или панитумумаба), что увеличивает про- должительность жизни, (при доступности соответствующих препаратов). Бевацизумаб в монотерапии малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания. В случае прогрессирования воз- можно продолжение применения бевацизумаба со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба. Наибольшую активность бевацизумаб демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии; добавление бевацизумаба к режимам на основе оксалиплатина или иринотекана во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных моноклональных антител — афлиберцепта или рамуцирумаба, которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. В отличие от бевацизумаба моноклональные анти-EGFR-антитела (цетуксимаб и панитумумаб) активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации RAS и BRAF и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. При левосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с анти-EGFR-антителами в первой линии отдается режимам FOLFOX или FOLFIRI. При правосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с бевацизумабом в первой линии отдается режиму FOLFOXIRI. Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином, режимами FLOX, IFL, XELOX, XELIRI. Самостоятельная активность цетуксимаба и панитумумаба позволяет рекомендовать их режиме монотерапии в качестве 3–4-й линии. Совместное применение

бевацизумаба и анти-EGFR-антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется. При MSI в первой линии возможно назначить пембролизумаб в монорежиме или комби- нацию ипилимумамба с ниволумабом. У пациентов с мутацией в генах RAS пембролизумаб в монорежиме показал меньшую эффективность в первой линии в сравнении с пациентами без мутаций; при применении схемы ипилимумамаба с ниволумабом данных тенденций отмечено не было. Учитывая возможный риск раннего прогрессирования при применении монотерапии анти-PD-1-антителами при раке толстой кишки, у пациентов с большим объемом опухолевого поражения, возможно рассмотреть назначение комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом или ниволумабом. При отсутствии прогрессирования

возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами.
До сих пор не ясна оптимальная продолжительность 1-й линии терапии. Поддержи- вающая терапия фторпиримидинами c или без моноклональных антител увеличивает выживаемость до прогрессирования без значимого увеличения продолжительности

жизни. Возможные варианты длительности терапии: Возможные варианты:

1)  непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений;

2)  проведение лечения на протяжении не менее 6 мес. с последующим наблюдением;

3)  применение двойной комбинации в течение не менее 3–4 мес. с последующей поддержкой фторпиримидинами (стратегия «поддерживающей» терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения).

В случае применения ком- бинации химиотерапии с применением бевацизумаба поддерживающая терапия бевацизумабом и фторпиримидинами должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации химиотерапии с анти-EGFR-антителами также рекомендуется поддер- живающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината, фторурацила и анти- EGFR-антител или монотерапия антителами до прогрессирования заболевания. В случае достижения контроля болезни после 8 курсов химиотерапии по схеме FOLFIRI с анти-EGFR-антителами, возможно и остановка лечения с дальнейшим наблюдением и возобновлением данного режима при прогрессировании.

На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в первой линии терапии был бевацизумаб, то во второй линии опти- мально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что выигрывает в показателях выживаемости в сравнении с пациентами, которым во второй линии назначали цетуксимаб или панитумумаб. Если в первой линии был цетуксимаб или панитумумаб, во второй линии оптимально назначать схемы с вклю- чением бевацизумаба или афлиберцепта или рамуцирумаба. Продолжение цетуксимаба или панитумумаба при прогрессировании на данном классе препаратов не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF.

У пациентов с прогрессированием заболевания при применении оксали- платина, иринотекана и фторпиримидинов, бевацизумаба и анти-EGFR-анти- тел (по показаниям) возможно назначение регорафениба или трифлуридина типирацила. В случае низкого функционального статуса пациента начальная доза рего- рафениба может быть снижена в 1-м курсе. Проведенные исследования показали, что воз- можно проводить терапию регорафенибом в режиме: 80 мг в сутки р. о. — 1-я неделя, 120 мг в сутки р. о. — 2-я неделя, 160 мг в сутки р. о. — 3-я неделя, затем 1 неделя перерыва. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

В 3 и последующих линиях терапии рекомендовано повторное назначение режимов химиотерапии с или без таргетной терапии, которые были эффективны в ранее про- веденных линиях лечения

В 2 и последующих линия терапия при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu в отсутствии мутаций в генах RAS возможно назначение комбинаций трасту- зумаба и лапатиниба или трастузумаба и пертузумаба

Во 2-й и последующих линиях терапии при наличии в опухоли MSI возможно назначение монотерапии анти-PD1-антителами — ниволумабом или пембролизумабом в монорежиме или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба. Последний вариант характеризуется большей частотой достижения объективного ответа. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами.

При мутации в гене BRAF в качестве 1-й линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний рекомендуется назначать режим FOLFOXIRI в комбинации с применением МКА бевацизумаба. При прогрессировании заболевания в ходе 1-й линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афлиберцепта/бевацизумаба/рамуцирумаба или комбинации анти- EGFR-антител с BRAF- и MEK-ингибиторами (табл.). При сочетании мутации в гене BRAF и микросателлитной нестабильности предпочтение отдается иммунотерапии: комбина- ции ипилимумаба с ниволумабом или пембролизумабу или ниволумабу в монорежиме. В случае невозможности назначения химиотерапии в первой линии терапии при мутации в гене BRAF, возможно, рассмотреть терапию комбинации цетуксимаба или панитумумаба с вемурафенибом/дабрафенибом с или без траметинибом.

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии метастатического колоректального рака.