Лекарственная терапия первично не операбельного местнораспространенного/диссеминированного (стадия IV, M1) или метастатического/рецидивировавшего рака желудка
или пищеводно-желудочного перехода
Больным данной группы показано паллиативное лекарственное лечениелибо симптоматическая терапия. Выбор лечебной тактики базируется на оценке общего состояния больного, функциональных резервов организма, ожидаемой эффективности и токсичности противоопухолевой терапии. Задачей противоопухолевой лекарственной терапии является увеличение продолжительности жизни больных и/или улучшение ее качества.
Принципы системной лекарственной терапии I линии рака желудка
-
Двухкомпонентные режимы ХТ (дуплеты), рекомендуемые для лечения аденокарци- номы желудка и пищеводно-желудочного перехода, являются равно эффективными и взаимозаменяемыми. Стандартом является комбинация производных платины с фторпиримидином.
-
Трехкомпонентные режимы ХТ (DCF, mDCF, FLOT, FOLFIRINOX) могут быть назна- чены больным в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0–1 балл), не обремененным сопутствующими заболеваниями, без нарушения функции вну- тренних органов; обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии. Целью назначения может быть достижение быстрого и максимального эффекта, перевод заболевания из неоперабельного в операбельное состояние, особенно при обширном местном распространении процесса.
-
При выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние больного, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, токсический профиль режимов, а также HER2-статус опухоли, наличие MSI и уровень экспрессии PD-L1.
-
При гиперэкспрессии/амплификации HER2 в состав I линии лечения должен быть включен трастузумаб: 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) 1 раз в 3 нед. или 4 мг/кг (нагрузочная доза 6 мг/кг) 1 раз в 2 нед. или 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) еже- недельно.
-
При MSI-H или экспрессии PD-L1 CPS≥5 к стандартным дуплетам XELOX или mFOLFOX6 1-й линии целесообразно добавление ниволумаба.
-
Согласно результатам крупного международного рандомизированного исследова- ния 3 фазы CheckMate 649 комбинация ниволумаба с платиновыми дуплетами XELOX или mFOLFOX6в I линии при аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода c экспрессией PD-L1 CPS≥5 привела к статистически значимому (p<0,001) увеличению как выживаемости без прогрессирования (с 6 до 7,7 мес.), так и общей выживаемости (с 11,1 до 14,4 мес.), что позволяет рекомендовать данную комбина- цию в качестве I линии лечения. При MSI-H в опухоли комбинация ниволумаба с ХТ по сравнению с одной только ХТ увеличила объективный эффект с 39% до 55%, медиану общей выживаемости — с 12,3 мес. до 38,7 мес. Лечение проводили до про- грессирования процесса или неприемлемой токсичности, в случае прекращения ХТ до наступления прогрессирования заболевания продолжали монотерапию ниволу- мабом до регистрации прогрессирования процесса, при его отсутствии — до 2 лет. Единичные публикации свидетельствуют о возможности сокращения длительности терапии ниволумабом до 1 года.
-
Применение антрациклинов в терапии I линии не целесообразно: по данным крупного рандомизированного клинического исследования III фазы эффективность режима FOLFIRI равна эффективности режима ECX в I линии при меньшей токсичности и луч- шей переносимости.
-
При наличии индивидуальных противопоказаний для назначения стандартных режимов рекомендуется использование комбинаций, обладающих сопоставимой эффективностью, но с более благоприятным токсическим профилем.
-
Необходимо соблюдение рекомендованных доз и графика введения препаратов, составляющих комбинацию, коррекция доз и графика введения осуществляется по показаниям.
-
Допускается назначение альтернативных режимов ХТ с учетом доступности лекарств, предпочтений больного и наличия противопоказаний.
-
Инфузионное введение 5-фторурацила эффективнее струйного; в комбинациях, основанных на инфузионном введении 5-фторурацила, замена инфузионного вве- дения струйным не допустима.
-
Эквивалентом инфузионному введению 5-фторурацила является капецитабин.
-
Цисплатин и оксалиплатин являются взаимозаменяемыми препаратами, выбор
препарата определяется токсическим профилем.
-
При наличии метастазов рака желудка в костях, помимо ХТ, могут быть назначены
бисфосфонаты (золедроновая кислота) или деносумаб, по показаниям — ЛТ с аналь-
гезирующей целью.
-
У больных в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла и/или с сопутствующими
заболеваниями средней степени тяжести возможно начало лечения с режимов XELOX/mFOLFOX6 с исходной редукцией доз препаратов до 40% (и возможноcтью эскалации доз после улучшения состояния) или монохимиотерапия.
-
При общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжелых сопутствующих заболеваний показана симптоматическая терапия.
-
При назначении тройных комбинаций химиотерапии (FLOT, DCF, mDCF, FOLFIRINOX, модифицированный FOLFIRINOX) рекомендовано назначение первичной или вторичной профилактики Г-КСФ: например, филграстим по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) п/к через 24–72 часа после завершения курса терапии и до восстанов- ления нормального АЧН после максимального их падения или эмпэгфилграстим 7,5 мг п/к однократно не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов.
Продолжительность лекарственной терапии
Рекомендуется проведение ХТ I линии на протяжении 18 нед. (6 трехнедельных циклов или 9 двухнедельных циклов) с последующим наблюдением до прогрессиро- вания болезни. Роль поддерживающей ХТ фторпиримидинами изучается. Возможно проведение ХТ I линии до прогрессирования болезни. При HER2-позитивном РЖ и пище- водно-желудочного перехода после окончания ХТ рекомендуется продолжать терапию трастузумабом до прогрессирования болезни.
Режимы комбинированной химиотерапии первой линии
Трехкомпонентные
ECF (1а, А)
Эпирубицин 50 мг/м2 (или доксорубицин 40 мг/м2) в/в струйно в день 1 + Цисплатин 60 мг/м2 в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и антиэметиков + 5-ФУ по 200 мг/м2/сут х 24 часа в/в инфузия с 1 по 21 дни
Повтор каждые 3 недели
Модификации ECF(1b, А)
EСX
эпирубицин 50 мг/м2 (или доксорубицин 40 мг/м2) в/в струйно в день 1 + Цисплатин 60 мг/м2 в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и антиэметиков + капецитабин по 625 мг/м2х 2 р/сут внутрь c 1 по 21 дни
Повтор каждые 3 недели
EOX
эпирубицин 50 мг/м2 (или доксорубицин 40 мг/м2) в/в струйно в день 1 + оксалиплатин 130 мг/м2 в/в капельно в день 1 + капецитабин по 625 мг/м2х 2 р/сут внутрь c 1 по 21 дни
Повтор каждые 3 недели
DCF (1b, А)
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в капельно в день 1 + Цисплатин 75 мг/ м2 в/в капельно на фоне гипергидратации и антиэметиков в день 1 + 5-фторурацил по 750 мг/ м2 в сутки х24-часовая инфузия в дни 1–5
Повтор каждые 3 недели.
FLOT
Доцетаксел 50 мг/м2 в/в капельно в день 1 + Оксалиплатин 85 мг/м2 в день 1 + Лейковорин 200мг/м2 2-часа в/в инфузия в день 1 + 5-ФУ 2600мг/м2 х в/в инфузия 24-часа (допустима инфузия той же суммарной дозы 5-ФУ в течение 48 часов) в день 1
Повтор каждые 2 недели
Двухкомпонентные режимы
CF, PF (1b, А)
Цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и антиэметиков + 5-ФУ по 1000 мг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия в 1–5-й день.
Повтор каждые 4 недели.
FOLFIRI (2B)
Иринотекан 180мг/м2 в 1 день + Лейковорин 400мг/мх 2-часа в/в инфузия в 1 день + 5-ФУ 400мг/м2 в/в струйно +5-ФУ 2000-2600мг/м2 х 48 час в/в инфузия 1день
Повтор каждые 2 недели
XP (1b, A)
Капецитабин по 1000мг/ м2 х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера первого дня по утро 15 дня цикла + Цисплатин 80 мг/м2 в/в капельно на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1 день.
Повтор каждые 3 недели.
XELOX (CAPOX)(1b, A)
Капецитабин по 1000мг/ м2 х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера первого дня по утро 15 дня цикла + Оксалиплатин 100-130 мг/м2в /в капельно в 1 день.
Повтор каждые 3 недели.
mFOLFOX6 (2B)
Оксапиплатин 85 мг/м2 в день 1 +Лейковорин 200 мг/м2 2-часа в/в инфузия в день 1 + 5-ФУ 400 мг/м2 в/в струйно +5-ФУ 2400мг/м2 х в/в инфузия 46 часов в день 1
Повтор каждые 2 недели
T-XP (1b, A) (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли)
Трастузумаб 8 мг/кг в 1 день первого курса, затем по 6 мг/кг в 1 день +
Капецитабин по 1000мг/ м2х 2 раза в день внутрь с 1го по 14 дни цикла или с вечера первого дня по утро 15 дня цикла +
Цисплатин 80 мг/м2 в/в капельно в 1 день на фоне гипергидратации и антиэметиков. Повтор каждые 3 недели.
Другие комбинированные режимы (неоптимальные) (2B)
ELF
Этопозид по 120 мг/м2 в/в капельно в дни 1—3 + Лейковорин по 50 мг в/в струйно в 1—3 дни + 5-ФУ по 500 мг/м2 в/в струйно в 1—3 дни.
Повтор каждые 3-4 нед.
Монохимиотерапия (1a) первой линии
5-фторурацил: по 800 мг/м2/сут х 24 часа в 1–5 дни каждые 3–4 недели Лейковорин 200 мг/м2 2-часа в/в инфузия в день 1 + 5-ФУ 400 мг/м2 в/в струйно + 5-ФУ 2400мг/м2 х в/в инфузия 46 часов в день 1-2
Повтор каждые 2 недели
Капецитабин: по 2000 мг/м2/сут, р.о. (в 2 приема) с 1 по 14 дни, каждые 3 недели
Иринотекан по 150-180 мг/м2 1 раз в 2 недели Иринотекан по 250-300 мг/м2 1 раз в 3 недели Доцетаксел по 60-75 мг/м2 1 раз в 3 недели Паклитаксел по 80 мг/м2 в 1; 8; 15 дни каждые 4 недели Паклитаксел по 135-175 мг/м2 1 раз в 3 недели