Гранулёзоклеточные опухоли яичника

Гранулёзоклеточные опухоли яичника (granulosa cell tumors, GCT) — одна из тех областей онкогинекологии, где привычные алгоритмы лечения эпителиального рака яичника могут привести к ошибкам. Это редкая гормонально-активная опухоль стромы полового тяжа, обычно с относительно медленным течением, но с характерной способностью к очень поздним рецидивам. Поэтому успешная первичная операция и нормальное обследование через 5 лет ещё не означают окончательного излечения. PubMed

Ниже разберу проблему именно с позиции практикующего онкогинеколога: биология → диагностика → морфология → стадирование → хирургия → необходимость химиотерапии → рецидив → гормонотерапия → наблюдение. Отдельно остановлюсь на спорных вопросах.

Что представляет собой гранулёзоклеточная опухоль

ГКО относится не к эпителиальным опухолям, а к sex cord–stromal tumors — опухолям стромы полового тяжа.

Принципиально различают:

adult-type granulosa cell tumor (AGCT) — взрослый тип, подавляющее большинство ГКО;
juvenile granulosa cell tumor (JGCT) — ювенильный тип.

Это не просто возрастные варианты одной опухоли. Они различаются морфологически и молекулярно.

Главное молекулярное открытие последних лет — мутация FOXL2 c.402C>G (p.C134W). Для взрослой ГКО она чрезвычайно характерна. Современные серии обнаруживают её приблизительно в 95–99% молекулярно подтверждённых AGCT. В исследовании 227 опухолей, опубликованном в 2024 г., она выявлялась в 99% исследованных AGCT. PubMed

Поэтому сегодня при сомнительной морфологии я бы настоятельно стремился получить:

экспертный пересмотр препарата + ИГХ + молекулярное исследование FOXL2.

Это особенно важно при рецидиве через 10–20 лет, когда возникает вопрос: действительно ли перед нами рецидив старой ГКО или новая опухоль.

Почему эта опухоль совершенно особенная

У неё есть четыре характерные особенности.

Первая — гормональная активность

Гранулёзные клетки физиологически участвуют в продукции половых гормонов. Опухоль сохраняет эту способность.

Наиболее характерна гиперэстрогения.

Отсюда клинические проявления:

у девочек
→ преждевременное половое развитие;

у женщин репродуктивного возраста
→ нарушения цикла, меноррагии, аномальные маточные кровотечения;

в постменопаузе
→ кровянистые выделения.

Это чрезвычайно важная диагностическая подсказка.

Эндометрий при ГКО — отдельная проблема

Избыточная эстрогенная стимуляция воздействует на эндометрий.

Поэтому возможны:

гиперплазия эндометрия;
атипическая гиперплазия;
реже — синхронный рак эндометрия.

Практический вывод:

Обнаружив гранулёзоклеточную опухоль, нельзя забывать о матке.

Если матка сохраняется, особенно при аномальном кровотечении или утолщённом эндометрии, требуется морфологическая оценка эндометрия — биопсия/гистероскопия по показаниям.

Это особенно принципиально при планировании fertility-sparing surgery.

Клиническая картина

Помимо гормональных симптомов пациентка может предъявлять жалобы на:

боли внизу живота;
увеличение живота;
ощущение давления;
пальпируемое образование;
нарушение мочеиспускания/дефекации при большой опухоли.

Иногда первым проявлением становится острая боль вследствие кровоизлияния или разрыва опухоли.

И именно здесь возникает одна из важнейших хирургических проблем.

Разрыв капсулы имеет значение

Если опухоль исходно ограничена яичником, интраоперационный разрыв может изменить стадию заболевания.

По FIGO:

IA — один яичник, капсула интактна, опухоли на поверхности нет, цитология отрицательная.

IC1 — хирургический spill, то есть интраоперационный разрыв.

IC2 — разрыв капсулы до операции либо опухоль на поверхности яичника.

IC3 — злокачественные клетки в асците/перитонеальных смывах.

Поэтому при подозрении на ГКО я считаю принципиально важным не вскрывать образование без необходимости.

УЗИ и МРТ

Какого-либо одного патогномоничного изображения нет.

Опухоль может быть:

солидной;
солидно-кистозной;
многокамерной;
геморрагической;
крупной и гетерогенной.

Нередко имеются участки кровоизлияния.

МРТ особенно полезна для:

характеристики образования;
оценки капсулы;
распространения процесса;
состояния второго яичника;
эндометрия;
брюшины и таза.

При подозрении на злокачественный процесс для стадирования обычно требуется также визуализация грудной клетки, живота и таза.

Онкомаркеры

Здесь CA-125 значительно менее интересен, чем при эпителиальном раке яичника.

Гораздо важнее:

Inhibin B

Один из наиболее полезных маркеров ГКО.

Inhibin A

Также может повышаться, но обычно менее удобен.

AMH — антимюллеров гормон

Очень интересный маркер именно для гранулёзоклеточных опухолей.

AMH и inhibin B считаются наиболее информативными циркулирующими биомаркерами AGCT. PubMed

Их ценность особенно велика, если показатель был повышен до операции.

Тогда после радикального удаления он должен значительно снизиться, а повторное повышение при динамическом наблюдении может стать одним из первых признаков рецидива.

Современные ESGO-рекомендации по fertility-sparing management также используют inhibin B и AMH как специфические маркеры sex cord-stromal tumors, прежде всего если они исходно были повышены. ESGO

Морфология

Классический взрослый тип имеет характерную картину:

клетки типа гранулёзы;
относительно мономорфные ядра;
продольные ядерные борозды — так называемые coffee-bean nuclei;
структуры Call–Exner bodies.

Но классическая морфология присутствует далеко не всегда.

Встречаются:

диффузный;
трабекулярный;
инсулярный;
микрофолликулярный;
макрофолликулярный и другие паттерны.

Поэтому сложные случаи действительно требуют специализированного гинекопатолога.

Иммуногистохимия

Типичный профиль включает экспрессию:

inhibin;
calretinin;
SF-1;
FOXL2;
WT1 в ряде случаев.

Особенно полезен SF-1 как маркер sex cord-stromal differentiation.

Но ИГХ необходимо интерпретировать вместе с морфологией.

При сложной дифференциальной диагностике решающее значение приобретает выявление FOXL2 p.C134W.

FOXL2 — центральный молекулярный маркер

FOXL2 — транскрипционный фактор, играющий важную роль в биологии гранулёзных клеток.

Для взрослой ГКО характерна соматическая мутация:

c.402C>G → p.C134W.

Современный обзор молекулярных данных обнаружил её приблизительно в 97% AGCT. PubMed

Причём мутация сохраняется и в рецидивах, включая рецидивы, возникшие много лет спустя. PubMed

Это имеет большое диагностическое значение.

Другие молекулярные изменения

Наиболее интересны сейчас изменения промотора TERT.

В крупном молекулярном исследовании они выявлялись примерно у 43% опухолей и чаще встречались в рецидивах. PubMed

В систематическом молекулярном обзоре:

FOXL2 — около 97%;
TERT promoter — около 41%;
KMT2D — около 14%;
TP53 — около 4%.

При этом клиническое применение этих изменений пока ограничено: это ещё не стандартный набор терапевтических мишеней, определяющий лечение пациентки. PubMed

Главный прогностический фактор — стадия

Это чрезвычайно важный момент.

Из множества исследованных признаков наиболее воспроизводимым прогностическим фактором остаётся FIGO stage. PubMed

Однако клинически мы также учитываем:

разрыв опухоли;
остаточную опухоль;
распространённость процесса;
возможно размер;
митотическую активность;
возраст;
особенности морфологии.

Но многие гистологические и ИГХ-прогностические маркеры дают противоречивые результаты. Например, данные по Ki-67, p53 и митотической активности недостаточно последовательны для принятия решения только на их основании. PubMed

Первичная хирургия

Здесь находится основа лечения.

Гранулёзоклеточная опухоль — прежде всего хирургическое заболевание.

При локализованном процессе операция может быть единственным необходимым лечением.

Основные задачи:

удалить опухоль без разрыва;
правильно определить распространённость;
получить адекватный морфологический материал;
выполнить хирургическое стадирование;
при распространённом процессе добиться максимально полного удаления опухоли.

Молодая пациентка и сохранение фертильности

Если имеется:

FIGO IA + unilateral disease + желание беременности,

органосохраняющая хирургия вполне допустима.

Оптимальным вмешательством обычно является:

односторонняя сальпингоофорэктомия + хирургическое стадирование с сохранением матки и контралатерального яичника.

И здесь важный нюанс.

Не цистэктомия

При подозрении на злокачественную ГКО предпочтительнее удалить поражённый яичник с трубой целиком, а не «вылущивать кисту».

Причины:

риск нарушения капсулы;
риск остаточной опухоли;
проблема адекватной оценки границ;
риск диссеминации.

Нужно ли биопсировать нормальный второй яичник?

Рутинно — нет.

Если он макроскопически нормален, биопсия способна:

повредить овариальный резерв;
вызвать спайки;
создать дополнительную травму,

при минимальной диагностической пользе.

Если имеется подозрительный участок — ситуация другая.

Что делать пациентке, которой фертильность сохранять не требуется

Классический объём:

гистерэктомия + двусторонняя сальпингоофорэктомия + стадирование + удаление всей видимой опухоли.

Однако хирургический объём должен определяться стадией и конкретной клинической ситуацией, а не механически копировать операцию при high-grade serous ovarian carcinoma.

Нужна ли лимфаденэктомия?

Это ещё одно принципиальное отличие от некоторых других гинекологических опухолей.

Изолированное лимфогенное распространение ГКО относительно редко.

Поэтому систематическая тазовая и парааортальная лимфаденэктомия при клинически нормальных лимфоузлах обычно не является стандартным компонентом операции.

Увеличенный или подозрительный узел, разумеется, следует удалить/верифицировать.

Но выполнять массивную лимфодиссекцию «на всякий случай» смысла обычно нет. Это положение поддерживается накопленной литературой по GCT. PubMed

Что должно входить в хирургическое стадирование

В зависимости от ситуации:

тщательная ревизия брюшной полости и таза;
перитонеальные смывы;
осмотр поверхности печени, диафрагмы, кишечника, брыжейки, таза;
оценка контралатерального яичника;
биопсия подозрительных участков;
удаление видимых имплантов.

Роль рутинной оментэктомии/случайных биопсий нормальной брюшины оценивается более индивидуально, чем при классическом эпителиальном раке.

Самый спорный вопрос — нужна ли химиотерапия после операции?

Вот здесь следует быть особенно осторожным.

При полностью удалённой FIGO IA:

адъювантная химиотерапия обычно не нужна.

Наблюдение является стандартной стратегией.

Но что делать при IC?

Исторически пациентов с высоким риском часто лечили химиотерапией.

Однако современные данные заставляют относиться к этому гораздо осторожнее.

Метаанализ 2025 года включил 695 пациенток со стадией IC. Он не выявил значимого улучшения:

частоты рецидивов;
смертности;
5-летней DFS;
5-летней OS

при использовании адъювантной химиотерапии по сравнению с наблюдением. PubMed

Это чрезвычайно важный результат.

Поэтому формула:

«IC = обязательно химиотерапия»

сегодня чрезмерно упрощена.

Когда системная терапия становится более обоснованной

Она значительно чаще рассматривается при:

стадии II–IV;
остаточной опухоли;
нерезектабельном процессе;
распространённом рецидиве;
быстром прогрессировании;
невозможности полноценной хирургической циторедукции.

Но даже здесь доказательная база значительно слабее, чем для эпителиального рака яичника.

BEP или карбоплатин + паклитаксел?

Исторический режим для sex cord-stromal tumors:

BEP

bleomycin;
etoposide;
cisplatin.

Он эффективен, но токсичность существенна:

лёгочная токсичность блеомицина;
нефротоксичность;
нейротоксичность;
ототоксичность;
миелосупрессия;
риск вторичных неоплазий, связанный с этопозидом.

Поэтому в современной практике используется и:

paclitaxel + carboplatin.

Выбор зависит от возраста, сопутствующих заболеваний, распространённости опухоли, предыдущего лечения и цели терапии.

Именно здесь особенно важно не переносить автоматически опыт лечения герминогенных опухолей на взрослую ГКО.

Рецидив — центральная проблема ГКО

Именно это определяет всю философию наблюдения.

ГКО может рецидивировать через:

5, 10, 15, 20 и более лет.

Типичный интервал до рецидива существенно длиннее, чем у большинства эпителиальных раков яичника; в литературе часто фигурируют сроки порядка 4–8 лет. PubMed

Следовательно:

пятилетнее наблюдение для ГКО недостаточно.

Практически мы должны мыслить категориями длительного, фактически пожизненного онкологического наблюдения.

Где возникают рецидивы?

Чаще всего:

таз;
брюшина;
брюшная полость.

Возможны также:

печень;
селезёнка;
забрюшинное пространство;
лёгкие;
лимфоузлы и другие локализации.

Рецидив нередко представлен не одним очагом, а несколькими перитонеальными узлами.

Что делать при рецидиве?

И здесь ГКО опять отличается от многих других опухолей.

Если рецидив технически резектабелен:

я прежде всего рассматриваю повторную операцию.

Причём даже при нескольких очагах.

Цель:

complete gross resection — отсутствие макроскопической остаточной опухоли.

Хирургия остаётся ключевой частью лечения как первичной, так и рецидивной AGCT. PubMed

Иногда рецидив требует очень большой хирургии

И это важно понимать.

В специализированном центре повторная циторедукция может включать:

перитонэктомию;
резекцию прямой/сигмовидной кишки;
резекцию тонкой кишки;
резек

Гранулёзоклеточные опухоли яичников (ГКО) — редкие злокачественные опухоли со своеобразной биологией: нередко гормонально активные, часто выявляемые на ранней стадии, способные длительно протекать относительно спокойно и рецидивировать спустя десятилетия. Основой лечения остаётся хирургия. При этом показания к послеоперационной химиотерапии, выбор лекарственного лечения рецидива и оптимальная длительность наблюдения до сих пор не во всех ситуациях определены надёжными исследованиями.

Ниже — подробный разбор с учётом доступных рекомендаций и публикаций, включая исследования 2025–2026 годов. Основное внимание уделено взрослому типу; ювенильный рассматривается отдельно, поскольку его биология и лечебные подходы существенно отличаются.

Прежде всего, необходимо правильно понимать место ГКО среди опухолей яичников. Они относятся к опухолям полового тяжа и стромы и составляют примерно 2–5% злокачественных новообразований яичников. Их клетки сохраняют некоторые свойства нормальных гранулёзных клеток фолликула, участвующих в созревании ооцита и гормональной функции яичника.

Это определяет сразу несколько клинических особенностей: продукцию эстрогенов и пептидных гормонов, характерные опухолевые маркеры, возможность эндокринного лечения и особый характер рецидивирования. Стандартные решения, принятые для высокозлокачественного серозного рака яичников, нельзя автоматически переносить на ГКО.

Слово «опухоль», а также обозначения «низкозлокачественная» или «индолентная» иногда создают ложное впечатление доброкачественности. ГКО обладают злокачественным потенциалом; спокойная морфология и медленный рост не исключают последующего метастазирования. Вместе с тем у значительной части пациенток с локализованным заболеванием операция обеспечивает длительное отсутствие болезни. FIGO Cancer Report, 2025.

Взрослый и ювенильный типы — самостоятельные варианты заболевания, а не просто возрастные категории.

Характеристика	Взрослый тип — AGCT	Ювенильный тип — JGCT
Доля среди ГКО	Около 95%	Около 5%
Типичный возраст	Пери- и постменопауза; возможен любой возраст	Детский, подростковый, молодой
Гормональные проявления	Маточные кровотечения, нарушения цикла, гиперплазия эндометрия	Особенно характерно преждевременное половое развитие
Морфология	Часто ядерные бороздки, микрофолликулы, тельца Калл—Экснера	Более незрелые клетки, выраженная фолликулярная структура, нередко высокая митотическая активность
Мутация FOXL2 p.C134W	Обнаруживается в подавляющем большинстве случаев	Обычно отсутствует
Рецидивирование	Возможно через 10–30 лет и более	При неблагоприятном течении чаще возникает раньше
Подход к оценке риска	Стадия, разрыв капсулы, остаточная опухоль; дополнительные факторы менее определённы	Особое значение имеют стадия, предоперационный разрыв и митотическая активность

Диагноз типа устанавливают по морфологическим и молекулярным признакам. У молодой женщины может быть опухоль взрослого типа, а ювенильная опухоль изредка встречается у взрослых. NCI: опухоли яичников у детей, Shah и соавт., 2009.

Главное молекулярное открытие в отношении взрослого типа — характерная мутация FOXL2. Это ген транскрипционного фактора, необходимого для нормальной функции и сохранения идентичности гранулёзных клеток. Для взрослой ГКО типична точечная мутация c.402C>G, приводящая к замене p.C134W.

В классических исследованиях её находили приблизительно в 95–97% правильно классифицированных взрослых ГКО. Практическое значение велико:

мутация помогает подтвердить диагноз при неоднозначной морфологии;
позволяет отличать ГКО от некоторых морфологических имитаторов;
может помочь установить природу необычного позднего рецидива;
служит основой исследований опухолевой биологии и новых лечебных мишеней.

Однако положительная иммуногистохимическая реакция на белок FOXL2 и выявление мутации FOXL2 — разные исследования. Обычная иммуногистохимия не заменяет молекулярный анализ.

Отсутствие мутации требует пересмотра диагноза, оценки качества материала и чувствительности метода, но само по себе не исключает взрослую ГКО: небольшая доля достоверных опухолей не имеет выявляемого характерного варианта. Исследование FOXL2, NEJM, молекулярная верификация ГКО, JNCI.

Мутация FOXL2 при взрослой ГКО обычно соматическая, то есть приобретённая опухолевыми клетками. Её обнаружение не означает, что у дочерей пациентки существует наследственный синдром. Сам диагноз ГКО также не равнозначен BRCA-ассоциированному заболеванию. Показания к наследственному тестированию оценивают отдельно — по семейному анамнезу, сопутствующим опухолям и особенностям морфологии.

Помимо FOXL2 исследуются мутации промотора TERT и другие изменения, связанные с прогрессированием. В одной из современных серий TERT-положительные опухоли после первого рецидива характеризовались менее благоприятной выживаемостью без прогрессирования после поправки на другие факторы. Но пока это не общепринятый самостоятельный критерий назначения адъювантной терапии. Молекулярный фактор прогноза не обязательно является фактором, предсказывающим пользу конкретного препарата. Brodsky и соавт..

Гормональная активность объясняет значительную часть клинических проявлений. Опухоль может продуцировать эстрогены, ингибины и антимюллеров гормон — АМГ. Эти вещества вызывают разные эффекты.

Эстрогены стимулируют эндометрий. Поэтому у женщины в постменопаузе первым проявлением нередко становится кровотечение, а у пациентки репродуктивного возраста — нерегулярные или чрезмерные менструации.

Избыток ингибина подавляет секрецию ФСГ. Иногда это приводит к ановуляции, аменорее и бесплодию. Таким образом, гормонально активная ГКО может проявляться как кровотечениями, так и отсутствием менструаций.

Редко встречаются андрогенные проявления: гиперандрогения, гирсутизм, вирилизация. Описаны случаи, первоначально расценённые как синдром поликистозных яичников. Особенно настораживает сочетание необычно высоких гормональных показателей с устойчивым односторонним образованием яичника. Но отдельный повышенный АМГ не является основанием для диагноза опухоли. Клиническое наблюдение ингибин-секретирующей ГКО, наблюдение ГКО с гиперандрогенией.

Помимо эндокринных симптомов возможны боли, ощущение давления в тазу, увеличение живота, пальпируемое образование, реже асцит. Иногда опухоль обнаруживают случайно.

ГКО могут быть хорошо васкуляризованы и содержать участки кровоизлияний. Разрыв опухоли способен сопровождаться внутрибрюшным кровотечением. Острая боль, слабость, обморок и падение давления в такой ситуации требуют экстренной оценки.

Отсутствие гормональных проявлений не исключает ГКО. Нормальный эстрадиол также не исключает ни первичную опухоль, ни рецидив.

Состояние эндометрия — обязательная часть клинической оценки, особенно при сохранённой матке.Длительная эстрогенная стимуляция может сопровождаться гиперплазией, атипической гиперплазией/EIN и раком эндометрия.

Частота сопутствующей патологии существенно различается между исследованиями: она зависит от возраста, наличия кровотечений и того, насколько последовательно выполняли морфологическое исследование эндометрия. Поэтому нельзя переносить одну опубликованную цифру на любую пациентку.

Практически следует оценить:

характер маточных кровотечений;
толщину и структуру эндометрия;
наличие очаговых изменений;
необходимость биопсии или гистероскопии с прицельным исследованием.

При кровотечениях, патологической ультразвуковой картине, постменопаузе и планировании сохранения матки особенно важно иметь надёжную морфологическую оценку. Исследование эндометрия не следует подменять одним определением эстрадиола. Популяционное исследование 1031 пациентки.

В исследовании 2026 года, включавшем 447 пациенток из Дании и Нидерландов, кровотечения и сопутствующая патология эндометрия ассоциировались с более ранним выявлением ГКО. Вероятное объяснение — симптомы приводят женщину к обследованию раньше. Это наблюдательная ассоциация; она не уменьшает необходимости отдельно диагностировать и лечить обнаруженный рак эндометрия. Karstensen и соавт., 2026.

Предоперационная диагностика должна установить вероятность ГКО и распространённость процесса, но окончательный диагноз остаётся морфологическим.

Начальным методом обычно служит экспертное УЗИ малого таза с допплеровской оценкой. ГКО может выглядеть как солидное, многокамерное кистозное или смешанное образование. Иногда преобладает кистозный компонент, что создаёт впечатление доброкачественной кисты.

МРТ полезна при неопределённой ультразвуковой картине: помогает оценить солидную ткань, кистозные полости, кровоизлияния, отношение к соседним органам. Однако характерного изображения, которое позволяло бы во всех случаях уверенно установить ГКО без гистологии, нет.

При подозрении на злокачественную опухоль оценивают распространённость за пределами малого таза — обычно с помощью КТ с контрастированием; объём обследования адаптируют к клинической ситуации. У молодых пациенток при необходимости повторных исследований рассматривают МРТ как способ уменьшить лучевую нагрузку.

ПЭТ/КТ не является обязательным стандартным исследованием для каждой ГКО. У медленно растущих очагов накопление ФДГ может быть невысоким, поэтому отрицательное исследование не гарантирует отсутствия заболевания.

Пункция или биопсия потенциально резектабельного образования, ограниченного яичником, обычно не нужна: предпочтительно удалить его без нарушения капсулы. Биопсия приобретает значение при нерезектабельном распространённом процессе, когда до системной терапии необходимо подтвердить диагноз. Эти решения принимают в онкогинекологическом центре. ESMO: неэпителиальные опухоли яичников.

Наиболее полезные сывороточные маркеры — ингибин B и АМГ, но их интерпретация всегда клиническая.

Показатель	Практическое значение	Основное ограничение
Ингибин B	Диагностика и наблюдение; особенно информативен, если был повышен до операции	Нормальный уровень не исключает опухоль; при функционирующем яичнике учитывают физиологические колебания
АМГ	Дополнительный маркер, иногда очень чувствительный к изменению опухолевой массы	В репродуктивном возрасте продуцируется и нормальным яичником
Ингибин A	Иногда полезен, особенно при исходном повышении	В среднем менее информативен, чем ингибин B
Эстрадиол	Отражает гормональную активность части опухолей	Не всегда повышен; зависит от возраста и функции яичников
ФСГ	Может быть неадекватно низким из-за продукции ингибина	Самостоятельным опухолевым маркером не является
CA-125	Помогает общей оценке образования и поражения брюшины	Для ГКО недостаточно чувствителен и специфичен

Ингибин B способен повышаться раньше, чем рецидив становится очевидным клинически. В небольших исследованиях такой интервал составлял месяцы. Это полезное свойство для наблюдения, но не доказательство необходимости немедленно начинать лечение при любом лабораторном отклонении. Mom и соавт., Portuesi и соавт., 2021.

АМГ и ингибин B могут дополнять друг друга. Наиболее разумно определить оба до первичной операции, если диагноз предполагается, а затем ориентироваться на исходно информативный показатель. Желательны одна лаборатория и сопоставимая методика измерения.

У молодой женщины повышенный АМГ может иметь неопухолевую причину. После менопаузы или двустороннего удаления яичников его устойчивое повышение имеет другое диагностическое значение. При этом исходно несекретирующая опухоль может рецидивировать без повышения обоих маркеров. Färkkilä и соавт.: сравнение АМГ и ингибина B.

Рост маркера — основание для проверки и поиска очага, а не самостоятельное показание к химиотерапии.Следует подтвердить динамику, исключить методические и физиологические причины, сопоставить её с симптомами и визуализацией.

Точность патоморфологического диагноза особенно важна из-за редкости опухоли. У взрослой ГКО описывают микрофолликулярные, трабекулярные, диффузные и другие варианты строения. Классические признаки — ядерные бороздки и тельца Калл—Экснера — могут быть выражены неравномерно или отсутствовать в небольшом образце.

Дифференциальный диагноз включает текому, клеточную фиброму, другие опухоли полового тяжа и стромы, отдельные варианты эндометриоидной карциномы и другие новообразования. У ювенильного типа круг диагностических имитаторов отличается.

В исследовании с пересмотром 336 исторически диагностированных взрослых ГКО у 63 пациенток установили другую опухоль. Это не означает такую же частоту ошибок в современной экспертной практике, но показывает, почему старые лечебные серии и необычные клинические случаи требуют осторожной интерпретации. McConechy и соавт., JNCI.

Иммуногистохимическая панель обычно включает маркеры стромально-половотяжевой дифференцировки:

Маркер	Как используют
SF-1	Чувствительный маркер соответствующей линии дифференцировки
Ингибин-α	Один из основных подтверждающих маркеров
Кальретинин	Дополнительная поддержка диагноза
FOXL2	Оценка экспрессии белка; не равнозначна выявлению мутации
EMA, PAX8, цитокератины и другие	Дифференциальная диагностика с эпителиальными и иными опухолями
ER/PR	Могут быть полезны при обсуждении эндокринной терапии
Ki-67	Характеристика пролиферации с учётом ограничений

Ни один маркер не интерпретируют изолированно. Например, очаговая экспрессия цитокератинов сама по себе не исключает ГКО. Исследование иммуногистохимических маркеров опухолей полового тяжа и стромы.

В заключении желательно видеть тип опухоли, размеры, состояние капсулы и поверхности, поражение других тканей, митотическую активность и результаты дополнительных исследований. Данные патоморфологии должны быть сопоставлены с протоколом операции и цитологией смывов.

Для взрослой ГКО нет универсального порога Ki-67, который сам по себе определял бы необходимость химиотерапии. Также нельзя механически применять к ней системы градации, разработанные для эпителиальных карцином. Формулировки «низкая дифференцировка» или «высокая пролиферация» требуют уточнения их морфологического содержания.

Стадия FIGO остаётся основой клинической оценки риска.

Стадия	Содержание
IA	Опухоль одного яичника, капсула интактна, поверхность не поражена, злокачественных клеток в асците/смывах нет
IB	Поражены оба яичника при остальных условиях IA
IC1	Интраоперационный разрыв с попаданием содержимого в брюшную полость
IC2	Разрыв капсулы до операции либо опухоль на поверхности яичника
IC3	Злокачественные клетки в асците или перитонеальных смывах
II	Распространение на другие структуры малого таза
III	Поражение брюшины за пределами малого таза и/или забрюшинных лимфоузлов
IV	Отдалённые метастазы, не относящиеся к перитонеальному распространению

Разделение IC1, IC2 и IC3 имеет практическое значение: это разные ситуации, которые не следует объединять одним словом «разрыв». FIGO, обновление 2025 года.

Фраза «атипичные клетки» в цитологическом заключении не равнозначна подтверждённым злокачественным клеткам и не должна автоматически становиться основанием для IC3. Требуются уточнение цитологии и сопоставление с первичной опухолью.

Большой размер сам по себе не повышает стадию. Например, крупная опухоль при сохранной капсуле и отсутствии распространения может оставаться IA.

Первичная операция должна одновременно обеспечить полное удаление опухоли и достоверную оценку распространённости. Основные технические задачи:

удалить образование без разрыва;
получить смывы до активных манипуляций;
осмотреть брюшину, сальник, диафрагмальные поверхности и органы брюшной полости;
исследовать подозрительные участки;
документировать наличие или отсутствие остаточной опухоли.

При подтверждённой ГКО обычная цистэктомия, то есть удаление только «кисты» с сохранением поражённого яичника, менее надёжна, чем удаление поражённых придатков. Проблемы связаны с возможным остатком опухоли и нарушением капсулы.

У молодой пациентки с односторонней ранней опухолью возможна односторонняя сальпингоофорэктомия с сохранением матки и противоположного яичника. Биопсия внешне нормального второго яичника рутинно не требуется.

При отсутствии репродуктивных планов, особенно после менопаузы, традиционный объём включает удаление матки с придатками и необходимые процедуры стадирования. Конкретный объём зависит также от состояния эндометрия. Клинические рекомендации РФ, 2024: текст документа.

Систематическая лимфаденэктомия при неизменённых лимфоузлах обычно не нужна. Первичное лимфогенное распространение для ГКО менее характерно, чем перитонеальное. Подозрительные или увеличенные узлы подлежат оценке и, по показаниям, удалению.

Лапароскопия допустима у правильно отобранных пациенток, если обеспечивает полноценную ревизию и извлечение опухоли без повреждения. При крупном, хрупком или сложном образовании открытый доступ может быть предпочтительнее. Морцелляция подозрительной опухоли недопустима.

Вопрос о сальнике и биопсиях неизменённой брюшины сложнее. В традиционные схемы стадирования входят оценка/резекция сальника и перитонеальные биопсии, однако объём этих процедур и необходимость повторной операции после неполного стадирования сейчас обсуждаются.

В когорте из 333 пациенток, опубликованной в 2025 году, неполное стадирование ассоциировалось с худшими результатами, особенно при IC. Напротив, датско-нидерландское исследование 2026 года не обнаружило улучшения выживаемости без прогрессирования при более полном хирургическом объёме. Оба исследования наблюдательные, с различиями в отборе пациенток и определении вмешательств. Из них нельзя вывести ни необходимость максимального объёма всем, ни безопасность отказа от оценки распространённости. Gan и соавт., 2025, Karstensen и соавт., 2026.

Случайное обнаружение ГКО после удаления предполагаемой доброкачественной кисты требует повторной оценки всей ситуации. Следует пересмотреть препараты и выяснить:

Удалена ли опухоль полностью или выполнена только цистэктомия?
Сохранилась ли капсула?
Было ли попадание содержимого в брюшную полость?
Получены ли смывы?
Осмотрена ли брюшная полость?
Есть ли остаточная опухоль по визуализации?
Оценён ли эндометрий?
Каковы репродуктивные планы?

После цистэктомии чаще приходится обсуждать удаление оставшегося поражённого яичника и завершение необходимых диагностических процедур. Но повторная операция только ради формального выполнения всех элементов стадирования не должна назначаться без оценки того, какую информацию она даст и изменит ли лечение.

В проспективно формировавшейся нидерландской когорте 208 пациенток дополнительное стадирование не сопровождалось снижением риска рецидива. Это существенный аргумент для индивидуализации, но недостаточный для универсального отказа от повторной операции, особенно при подозрении на остаточную опухоль. Brink и соавт., 2025.

Послеоперационная химиотерапия при I стадии — один из наиболее спорных вопросов. Здесь необходимо отделять риск рецидива от доказательства того, что химиотерапия этот риск уменьшает.

При полностью удалённой и адекватно оценённой взрослой ГКО стадии IA без дополнительных неблагоприятных признаков наблюдение является общепринятой тактикой. Наличие злокачественного диагноза само по себе не означает обязательность химиотерапии.

При IC решение сложнее:

Ситуация	Современная логика обсуждения
IC1, полное удаление, только интраоперационный разрыв	Наблюдение может быть обоснованным вариантом; учитывают остальные признаки риска
IC2	Послеоперационную химиотерапию обсуждают активнее
IC3	Основания для обсуждения системной терапии более весомы
Крупная опухоль, высокая митотическая активность, сомнительная полнота удаления	Нужен индивидуальный пересмотр риска и качества первичного лечения
Неполное стадирование	Сначала уточняют реальную распространённость и необходимость повторного вмешательства

В российских рекомендациях к факторам высокого риска относят разрыв, IC, крупный размер — более 10–15 см — и неблагоприятные морфологические признаки; при этом прямо отмечается недостаточная изученность показаний к химиотерапии при IC. Клинические рекомендации РФ, 2024.

Метаанализ 2025 года объединил 12 ретроспективных исследований, включавших 695 пациенток с IC. Статистически значимого уменьшения частоты рецидивов или смертности при адъювантной химиотерапии не выявлено.

Однако это не доказательство отсутствия пользы у каждой пациентки. Более высокий исходный риск мог увеличивать вероятность назначения химиотерапии; подгруппы IC1–IC3 были представлены недостаточно; длительность наблюдения нередко была слишком короткой для опухоли с поздними рецидивами. Особенно осторожно следует интерпретировать немногочисленные данные по ювенильному типу. Zhang и соавт., 2025.

Практически решение должно содержать объяснение: какой именно фактор риска имеется, насколько ожидаемая польза лечения определённа и какой токсичности можно ожидать. Назначение нескольких курсов «на всякий случай» без такого обсуждения не отражает современную доказательную логику.

При распространённом заболевании цель хирургии — отсутствие макроскопически определяемой остаточной опухоли. При необходимости рассматривают резекции поражённых участков кишечника, брюшины и других структур, если это позволяет добиться полного удаления с приемлемым риском.

Объём операции должен определяться локализацией болезни и вероятностью её полного удаления. Сам по себе более широкий объём вмешательства не гарантирует лучшего результата.

При первично нерезектабельном процессе возможна системная терапия после морфологической верификации с последующей повторной оценкой резектабельности. Но доказательная база неоадъювантного подхода значительно слабее, чем при распространённом эпителиальном раке яичников.

Лучевая терапия может использоваться для контроля отдельных нерезектабельных или симптомных очагов. Рутинная послеоперационная лучевая терапия после полного удаления ранней ГКО стандартом не является. Применение HIPEC при ГКО также не имеет достаточного подтверждения для повседневного стандартного использования.

Основные варианты химиотерапии — BEP и карбоплатин с паклитакселом.

Режим	Состав	Основные особенности
BEP	Блеомицин, этопозид, цисплатин	Исторически широко применяемый режим; существенны лёгочная, почечная, неврологическая и гематологическая токсичность
Карбоплатин + паклитаксел	Препарат платины и таксан	Часто удобнее в применении; важны миелосупрессия, нейропатия, аллергические реакции
EP	Этопозид, цисплатин	Возможен в отдельных ситуациях, когда блеомицин неприемлем

Продолжительность зависит от задачи лечения и протокола: часто обсуждают 3–4 цикла BEP или около 6 циклов карбоплатина с паклитакселом. Эти числа нельзя применять безотносительно к стадии, остаточной опухоли и предшествующему лечению.

Особой осторожности требует блеомицин — при заболеваниях лёгких, сниженной функции почек, старшем возрасте и других факторах риска токсичности. Для цисплатина существенны функция почек, слух и периферическая нейропатия. Долгосрочные последствия особенно важны у молодых пациенток.

В рандомизированном исследовании NRG/GOG-264, опубликованном в 2024 году, участвовали 63 пациентки с распространёнными или рецидивными опухолями полового тяжа и стромы, преимущественно ГКО. Не удалось доказать, что карбоплатин с паклитакселом не уступает BEP в рамках заданного статистического критерия; набор остановили досрочно. При этом тяжёлые нежелательные явления были реже в группе карбоплатина с паклитакселом.

Корректная интерпретация: оба режима остаются вариантами лечения, а исследование не устанавливает бесспорного превосходства одного для всех пациенток. Оно также не отвечает на вопрос о необходимости адъювантной химиотерапии при стадии IC. NRG/GOG-264.

Рецидив взрослой ГКО требует прежде всего оценки возможности повторного полного удаления. Типичны тазовые и внутрибрюшные очаги. Метастазы могут появляться в сальнике, на брюшине, в печени; встречаются и другие локализации.

Повторную операцию особенно обоснованно обсуждать при ограниченном распространении, длительном интервале после предыдущего лечения, хорошем функциональном состоянии и высокой вероятности полного удаления.

В некоторых случаях целесообразны и последующие операции при новых рецидивах. Однако каждое вмешательство оценивают заново: учитывают спайки, функциональные последствия предыдущих резекций, риск осложнений и темп болезни.

В исследовании 2024 года у 149 пациенток с рецидивной взрослой ГКО вторичная циторедукция ассоциировалась с более благоприятной выживаемостью. Данные поддерживают хирургический подход у отобранных пациенток, но не устраняют влияние отбора: оперируемые больные изначально могут иметь менее распространённую болезнь. How и соавт., 2024.

При необычно быстром росте, изменении характера очагов или сомнении в диагнозе полезна повторная биопсия. Это позволяет исключить другую опухоль и получить актуальный материал для молекулярного исследования.

После полного удаления рецидива вопрос дополнительной системной терапии также решается индивидуально. Сам факт повторного рецидива не создаёт универсального доказанного показания к одной и той же лекарственной схеме.

Эндокринная терапия имеет реальное клиническое значение, но её эффект следует описывать точно.Используют ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан, — агонисты ГнРГ и в отдельных ситуациях другие гормональные препараты.

Наиболее подходящий клинический контекст — медленно прогрессирующее заболевание без непосредственной угрозы функции органов, когда важно обеспечить длительный контроль с приемлемой переносимостью.

Ингибиторы ароматазы уменьшают синтез эстрогенов. При сохранённой функции яичников эндокринная стратегия требует специального планирования: нельзя автоматически переносить подход, используемый после менопаузы.

Экспрессия ER/PR может поддерживать выбор эндокринной терапии, но не гарантирует ответа. Также нельзя считать отсутствие быстрого уменьшения очагов обязательной неэффективностью: клинической целью иногда является длительная стабилизация.

В проспективном исследовании PARAGON анастрозол получала 41 пациентка с рецидивными гормон-рецептор-положительными опухолями. Среди оцениваемых пациенток клиническая польза на 12-й неделе составила около 79%, но преимущественно за счёт стабилизации. Частичный объективный ответ с учётом поздних ответов наблюдался приблизительно у 10,5%; медиана выживаемости без прогрессирования — 8,6 месяца. PARAGON, 2021.

Поэтому утверждение «ингибиторы ароматазы уменьшают опухоль у 70–80% пациенток» некорректно. Стабилизация и объективное уменьшение — разные исходы. Кроме того, без контрольной группы трудно полностью отделить лекарственный эффект от естественного медленного течения заболевания.

При эндокринной терапии оценивают симптомы, визуализацию, маркеры и переносимость. Для ингибиторов ароматазы существенны состояние костной ткани, артралгии и проявления дефицита эстрогенов.

Антиангиогенная терапия обладает активностью, но не является универсальным решением. Бевацизумаб рассматривают при отдельных рецидивных ситуациях, самостоятельно или в комбинациях.

В исследовании ALIENOR/ENGOT-ov7 добавление бевацизумаба к еженедельному паклитакселу увеличивало частоту объективных ответов, однако не улучшило основной показатель — отсутствие прогрессирования через 6 месяцев: приблизительно 71% и 72% в двух группах.

Следовательно, более частое уменьшение очагов не обязательно означает более длительный контроль заболевания. При выборе бевацизумаба учитывают артериальную гипертензию, протеинурию, сосудистые осложнения, заживление ран и риск кишечных осложнений. ALIENOR.

Новые методы пока преимущественно находятся на стадии исследований. Наиболее обсуждаемые направления следующие.

Ингибиторы CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией. В небольших клинических сериях описана активность таких комбинаций. Эти результаты интересны, но пока недостаточны для признания подхода стандартным для всех рецидивных ГКО. Клиническая серия, 2025.

Комбинированное подавление гормональных сигналов. Исследование NRG-GY033 оценивает сочетание даролутамида, лейпрорелина и эксеместана при рецидивном взрослом типе. Это исследовательский подход; наличие исследования не означает уже установленного преимущества. NRG-GY033.

Воздействие на путь NOTCH. В исследовании II фазы 2026 года нирогацестат получали 53 интенсивно предлеченные пациентки. Подтверждённых объективных ответов не было; стабилизация отмечена у 58%, отсутствие прогрессирования через 6 месяцев — у 21%. Результат показывает ограниченную активность у части больных, но не подтверждает препарат как новый универсальный стандарт. Наблюдение в небольшой подгруппе с мутациями NOTCH1 требует дальнейшей проверки. Grisham и соавт., 2026.

Иммунотерапия. В небольшой серии применения пембролизумаба объективных ответов не зарегистрировали, хотя у отдельных пациенток наблюдался длительный контроль. Для неизбирательного назначения иммунотерапии всем пациенткам с ГКО оснований нет. При распространённом рефрактерном заболевании молекулярное профилирование может выявить редкие признаки, позволяющие обсуждать лечение по общим молекулярным показаниям. Исследование пембролизумаба.

Для PARP-ингибиторов также не установлен рутинный стандарт применения при ГКО, сопоставимый с их ролью при отдельных вариантах эпителиального рака яичников.

Ювенильный тип требует отдельного решения, особенно при высоком риске. При локализованной полностью удалённой опухоли часто достаточно органосохраняющей операции. При IC1 без иных неблагоприятных признаков наблюдение может обсуждаться в специализированной команде.

При предоперационном разрыве, злокачественной цитологии асцита, распространении за пределы яичника и высокой митотической активности необходимость химиотерапии рассматривают более настойчиво. Применяют платиновые режимы с учётом педиатрических или подростковых протоколов. NCI: лечение ювенильных ГКО.

В международном регистровом исследовании 2025 года, включавшем 70 пациенток, худшие результаты были связаны со стадией IC2 и выше, а также с митотическим индексом более 19 митозов на 10 полей большого увеличения. Среди рецидивировавших опухолей с известным индексом все имели высокую митотическую активность.

Это делает точное описание митозов особенно важным. Но показатель необходимо интерпретировать с учётом методики подсчёта и всей клинической картины; он не заменяет стадию. Harris и соавт., 2025.

Прогноз взрослой ГКО нельзя адекватно оценить только по пятилетней выживаемости. При ранней стадии она обычно превышает 90%, но поздние рецидивы меняют картину при наблюдении на протяжении десятилетий.

Наиболее значимы стадия и полнота удаления. Разрыв капсулы также неблагоприятен. Возраст, размер, митотическая активность и молекулярные изменения могут дополнять оценку, но их независимое значение воспроизводится не во всех исследованиях.

В когорте 333 пациенток частота рецидивов за длительный период наблюдения составила около 19% при IA и 40% при IC. Это характеристики конкретной серии, а не персональный прогноз для каждой пациентки. Gan и соавт., 2025.

В исследовании MITO почти половина зарегистрированных рецидивов возникла после пяти лет. Поэтому отсутствие болезни на пятом году — хороший результат, но не основание считать дальнейшее рецидивирование невозможным. Mangili и соавт..

Наблюдение обычно планируют длительным, нередко пожизненным, но его интенсивность должна быть разумной. Единого графика, превосходство которого доказано рандомизированными исследованиями, нет.

Рабочая схема может выглядеть следующим образом:

Период	Обычная организация наблюдения
Первые 2 года	Осмотр и оценка информативных маркеров примерно каждые 3–4 месяца
3–5-й годы	Примерно каждые 6 месяцев
Далее	Продолжение длительного контроля; интервалы обычно 6–12 месяцев с учётом риска и принятого протокола
После органосохраняющей операции	Дополнительное регулярное УЗИ малого таза
При симптомах или росте маркеров	Внеплановое обследование

На визитах оценивают жалобы, живот и малый таз, динамику исходно информативных маркеров. План КТ/МРТ зависит от риска: некоторые протоколы предусматривают периодическую визуализацию, другие — преимущественно исследования по показаниям. При несекретирующей опухоли особенно важно не строить наблюдение только на анализах. ESMO.

При этом нужно честно учитывать современную дискуссию. Авторы нидерландского исследования 2025 года предложили возможность прекращения специализированного наблюдения после пяти лет, поскольку не обнаружили различий общей выживаемости в зависимости от способа выявления рецидива.

Это наблюдательные данные, которые не доказывают универсальную безопасность такого подхода. Возможность рецидивов через десятилетия установлена, а оптимальный баланс между пользой контроля, тревогой и нагрузкой обследований остаётся предметом исследований. Brink и соавт., 2025.

При новых кровотечениях, стойких болях, увеличении живота, изменении функции кишечника или мочевых путей обследование проводят вне планового графика.

Сохранение фертильности наиболее уверенно обосновано при односторонней стадии IA. Сохранение здорового яичника и матки позволяет рассчитывать на естественную беременность, хотя результат зависит от возраста, овариального резерва и других факторов.

При IC обсуждение должно быть осторожнее. В исследовании 2026 года у 84 пациенток с IC после органосохраняющего лечения зарегистрировали больше рецидивов, чем после радикального вмешательства; особенно неблагоприятной была цистэктомия. При этом беременности и рождения детей были возможны.

Исследование ретроспективное и не доказывает, что отказ от сохранения фертильности необходим каждой пациентке с IC. Оно показывает необходимость подробного информирования о неопределённости и риске. Wang и соавт., 2026.

Репродуктивную стратегию желательно обсуждать до лечения, особенно если предполагается химиотерапия. Универсального безопасного срока планирования беременности после ГКО нет: учитывают стадию, проведённое лечение, состояние оставшегося яичника и текущие результаты наблюдения.

Профилактическое удаление сохранённых органов после завершения деторождения также не имеет единого решения для всех. Этот вопрос обсуждают отдельно; поздние рецидивы могут возникать вне яичников, поэтому такая операция не устраняет весь риск.

Менопауза и сексуальное здоровье требуют активного ведения, а безопасность гормональных средств оценивают отдельно. После двустороннего удаления яичников возможны приливы, нарушения сна, урогенитальная атрофия, диспареуния и ускоренная потеря костной массы.

Нельзя автоматически переносить на ГКО данные о безопасности менопаузальной гормональной терапии после других гинекологических опухолей. Для ГКО качественных данных мало, а потенциальная гормонозависимость имеет значение.

Совместные рекомендации BGCS/BMS подчёркивают неопределённость при раннем заболевании и необходимость особенно осторожного подхода при распространённом или рецидивном процессе. Негормональные варианты следует рассматривать в первую очередь; системную терапию эстрогенами обсуждают индивидуально с онкогинекологом.

Для урогенитальных симптомов используют увлажняющие средства, лубриканты, коррекцию дисфункции тазового дна. Возможность местных гормональных средств также требует индивидуальной оценки, особенно на фоне противоопухолевой эндокринной терапии. Не следует считать отсутствие доказанного вреда доказательством безопасности. BGCS/BMS, 2024.

Главное ограничение современных знаний — малое число пациенток и длительное течение болезни. Многие исследования объединяют разные стадии, взрослый и ювенильный типы, различные операции и лекарственные схемы. В старых сериях диагноз не всегда подтверждён современными методами. Короткий период наблюдения способен существенно недооценивать риск.

Особенно важно различать три утверждения:

фактор связан с более частыми рецидивами;
определённое лечение уменьшает риск рецидива;
лечение увеличивает продолжительность жизни.

Первое не доказывает второго, а второе не всегда доказывает третьего. Именно поэтому современная тактика при ГКО требует подробного обсуждения на консилиуме, а не выбора лечения только по размеру опухоли, одному маркеру или показателю Ki-67.

В заключении такого консилиума желательно зафиксировать:

Подтверждённый взрослый или ювенильный тип и необходимость экспертного пересмотра.
Точную стадию, включая различие IC1–IC3.
Полноту удаления и статус капсулы.
Состояние эндометрия.
Репродуктивные приоритеты.
Обоснование наблюдения или дополнительного лечения с указанием неопределённости ожидаемой пользы.
Индивидуальный план длительного контроля — с конкретными маркерами, методом визуализации и условиями внепланового обращения.

Гранулёзоклеточные опухоли яичника

Поделиться ссылкой: